広域中和活性を誘導する次世代ウイルスワクチン戦略

• 研究課題/領域番号: 19H03491
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 久保 允人 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (40277281)
• 研究分担者: 宮内 浩典 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 副チームリーダー (50619856)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: インフルエンザ / ワクチン / 広域中和抗体 / B細胞 / T細胞 / B細胞抗原決定基 / T細胞抗原決定基

研究開始時の研究の概要

インフルエンザによるパンデミック感染は人類の最大級の脅威とも言える。これを防ぐ最も有効な手段はワクチンである。本研究は、株が異なるウイルスや不連続抗原変異を起こしたウイルスに対しても有効性が見込める広域中和抗体に着目し、この抗体を人為的に誘導できるユニバーサルワクチンの開発を目指している。この目的を達成するため、本研究計画ではこの広域中和抗体が生み出される肺での微小環境を解明するとともに、広域中和抗体が認識する抗原決定基を明らかにしていく。

研究成果の概要

本研究の目的は変異を起こしたウイルスに対して有効性を持つワクチン開発にある。不活化ワクチンには株が異なるウイルスに対して有効性が低いが、生ワクチンは広域反応性中和抗体を誘導する利点をもつ。このメカニズムについて解析したところ、生ワクチンで誘導された広域反応性中和抗体は、異なるウイルス株に存在する共通エピトープを認識できるB細胞は既存のレパトワにすでに存在していた。通常、この共通エピトープは糖鎖で覆われているため、十分な量の広域反応性抗体は産生されないが、ウイルス複製過程で共通エピトープが暴露されると、これらB細胞は2次リンパ組織に分布するTFHから産生されるIL-4を介して増幅される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果により、生ワクチンが持つ広域中和抗体を効率よく産生できる優位性が示された。この成果は現行、流行が起こっている新型コロナウイルスでも活用することが期待でき、社会的貢献度は非常に高い。しかしながら、弱毒生ワクチンの問題点は、副反応にあることは容易に予想できる。そのため、ウイルスが持つ生物特性を利用した新しいワクチン戦略の構築が、これから現れる変異体に対するワクチン戦略として必要となる。本研究は、そのヒントになる情報を提供できたと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] A Basophil-Neuronal Axis Promotes Itch (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang,F., Trier, A. M., Li, F., Kim, S., Chen, Z., Chai, J. N., Mack, M. R., Morrison, S. A., Hamilton, J. D., Baek, J., Yang, T. B., Ver Heul, A. M., Hu, A. Z., Xie, Z., Dong, X., Kubo, M., Hu, H., Hsieh, C. S., Dong, X., Liu, Q., Margolis, D. J., Ardeleanu, M., Miller, M. J., Kim, B. S.
  • 雑誌名: Cell 巻: 184(2) 号: 2 ページ: 422-440
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.12.033
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Influenza virus infection expands the breadth of antibody responses through IL-4 signal in B cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi, K., Adachi, Y., Tonouchi, K., Yajima, T., Harada, Y., Fukuyama, H., Deno, S., Iwakura, Y., Yoshimura, A., Hasegawa, H., Yugi, K., Fujii, S., Ohara, O., Takahashi, Y., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 18;12(1) ページ: 3789-3789
  • 査読あり
• [雑誌論文] ２．論文標題 Involvement of activation of mast cells via IgE signaling and epithelial cell-derived cytokines in the pathogenesis of pollen-food allergy syndrome in a novel murine model (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato, Y., Morikawa, T., Kato, E., Yoshida, K., Imoto, Y., Sakashita, M., Osawa, Y., Takabayashi, T., Kubo, M., Miura, K., Noguchi, E., Fujieda, S.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 206 号: 12 ページ: 1-12
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2000518
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-33 Signaling in Sensory Neurons Promotes Dry Skin Itch (2021)
  • 著者名/発表者名: １．著者名 Trier, A. M., Mack, M. R., Tamari, M., Ver Heul, A. M., Avraham O., Fredman, A., Guo, J., Dehner, C., Oetjen,L. K., Zhao, Y., Feng, J., Kubo, M., Gereau, R. W., Coble, D., Cavalli, V., Davidson, S., Hu, H., Liu, Q., and Kim, B. S.
  • 雑誌名: The Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 4 ページ: 1473-1480.e6
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.09.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential role of STAT3 signaling in hair follicle homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi, K., Ki, S., Ukai, M., Suzuki, Y., Inoue, K., Suda, W., Matsui, T., Ito,Y., Honda, K., Koseki, H., Ohara, O., Tanaka, R. J., Okada-Hatakeyama, M., Kubo, M.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.663177
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The regulation of DOCK family proteins on T and B cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen, Y., Chen, Y., Yin, W., Han, H., Miller, H., Li, J., Herrada, A. A., Kubo, M., Sui, Z., Gong, Q., Liu. C.
  • 雑誌名: J. Leukoc. Biol. 巻: 109(2) 号: 2 ページ: 383-394
  • DOI: 10.1002/jlb.1mr0520-221rr
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diurnal Rhythmicity Programs of Microbiota and Transcriptional Oscillation of Circadian Regulator, NFIL3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubo Masato
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.552188
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced Cell Division Is Required for the Generation of Memory CD4 T Cells to Migrate Into Their Proper Location. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sarkander, J., Hojyo, S., Mursell, M., Yamasaki, Y., Wu, TY., Tumes, DJ., Miyauchi, K., Tran, CL., Zhu, J., Löhning, M., Hutloff, A., Mashreghi, MF., Kubo, M., Radbruch, A., Tokoyoda, K
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10:3113. ページ: 0-1
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.03113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Breadth of Antibody Responses during Influenza Virus Infection and Vaccination (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubo Masato、Miyauchi Kosuke
  • 雑誌名: Trends in Immunology 巻: 41 号: 5 ページ: 394-405
  • DOI: 10.1016/j.it.2020.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tet2 and Tet3 in B cells are required to repress CD86 and prevent autoimmunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S. Ise, W. Inoue, T. Ito, A. Ono, C. Shima, Y. Sakakibara, S. Nakayama, M. Fujii, K. Miura, I. Sharif, J. Koseki, H. Koni, P. A. Raman, I. Li, Q. Z. Kubo, M. Fujiki, K. Nakato, R. Shirahige, K. Araki, H. Miura, F. Ito, T. Kawakami, E. Baba, Y. Kurosaki, T.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 21 号: 8 ページ: 950-961
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0700-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical Role of TSLP Receptor on CD4 T Cells for Exacerbation of Skin Inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitajima Masayuki、Kubo Masato、Ziegler Steven F.、Suzuki Harumi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: - 号: 1 ページ: 27-35
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900758
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor-infiltrating CD62L+PD-1-CD8 T cells retain proliferative potential via Bcl6 expression and replenish effector T cells within the tumor (2020)
  • 著者名/発表者名: Gong Yu、Suzuki Toshihiro、Kozono Haruo、Kubo Masato、Nakano Naoko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 8 ページ: 0237646-0237646
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0237646
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kidney GATA3+ regulatory T cells play roles in the convalescence stage after antibody-mediated renal injury. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai R, Ito M, Komai K, Iizuka-Koga M, Matsuo K, Nakayama T, Yoshie O, Amano K, Nishimasu H, Nureki O, Kubo M, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Cell Mol Immunol. 巻: Sep 号: 5 ページ: 11-11
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00547-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic effect of IgG4 antibody and CTLs causes tissue inflammation in IgG4-related disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, T., Yajima, T., Shimaoka, T., Ogawa, S., Saito, T., Yamaoka, K., Takeuchi, T., Kubo, M.
  • 雑誌名: Int. Immunol 巻: 32(3) 号: 3 ページ: 163-174
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective suppression of oral allergen-induced anaphylaxis by Allergin-1 on basophils in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin Yu-Hsien、Tahara-Hanaoka Satoko、Nagai Kei、Yoshikawa Soichiro、Kubo Masato、Shibayama Shiro、Karasuyama Hajime、Shibuya Akira
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 3 ページ: 213-219
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz075
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interstitial-resident memory CD8+ T cells sustain frontline epithelial memory in the lung. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamura, S., Kato, S., Motozono, C., Shimaoka, T., Ueha, S., Matsuo, K., Miyauchi, K., Masumoto, T., Katsushima, A., Nakayama, T., Tomura, M., Matsushima, K., Kubo, M. & Miyazawa, M.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 216 号: 12 ページ: 2736-2747
  • DOI: 10.1084/jem.20190557
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mast cells play role in wound healing through the ZnT2/GPR39/IL-6 axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Hasegawa A, Yamasaki S, Uchida R, Ohashi W, Kurashima Y, Kunisawa J, Kimura S, Iwanaga T, Watarai H, Hase K, Ogura H, Nakayama M, Kashiwakura J, Okayama Y, Kubo M, Ohara O, Kiyono H, Koseki H, Murakami M, Hirano T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 10842-10842
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47132-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-33-induced atopic dermatitis-like inflammation in mice is mediated by group 2 innate lymphoid cells in concert with basophils (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Yasuda K, Nagai M, Kusakabe M, Kubo M, Nakanishi K, Yamanishi K
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 139 号: 10 ページ: 2185-2194
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.04.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] The basophil‐IL‐4‐mast cell axis is required for food allergy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashiwakura Jun‐Ichi、Ando Tomoaki、Karasuyama Hajime、Kubo Masato、Matsumoto Kenji、Matsuda Tadashi、Kawakami Toshiaki
  • 雑誌名: Allergy 巻: 74 号: 10 ページ: 1992-1996
  • DOI: 10.1111/all.13834
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ウイルス感染によって誘導されるIL-4依存的な広域中和抗体産生 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮内浩典、久保允人
  • 学会等名: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] 【コアテーマ枠】新型コロナウイルスの交差反応性抗体の検出システムに関する研究開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: COVID-19チャレンジ2020研究成果報告会、東京理科大学
• [学会発表] Role of germinal center response in the antibody responses against SARS-CoV-2 spike protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi, K., Hashimoto, R., Takayama K., and Kubo, M.
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] NFIL3 is an important switcher to control ILC2 and ILC1 function (2021)
  • 著者名/発表者名: Bohio, A. A., Miyauchi, K., and Kubo, M.
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] ROLE OF SARS-CoV-2 SPIKE PROTEIN CROSS-REACTIVE CTL EPITOPES IN T CELL IMMUNITY (2021)
  • 著者名/発表者名: Abubakar, S. D., Miyauchi, K., Kubo, M.
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] 「理研と理科大がともに描く科学研究の近未来」新興感染症に対するワクチン戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第1回理化学研究所－東京理科大学合同シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫細胞とアレルギー (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 日本アレルギー学会 第7回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] ２型サイトカインとアレルギー性気道炎症横浜ベイシェラトン＆タワーズ (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 横浜Type2炎症疾患フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 「2型アレルギー炎症の基礎」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 日本アレルギー学会第60回専門医認定教育セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫細胞に宿る記憶の理解とその制御に資する医療シリーズの創出 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: AMED免疫記憶ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 「新型コロナウイルスとワクチン」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: こうよう会長野県支部「講演会及び就職・進学説明会」
  • 招待講演
• [学会発表] 「２型アレルギー炎症とIL-4シグナル」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: Triple allergic cross seminar in Hansin
  • 招待講演
• [学会発表] 変異ウイルスに強いワクチンの開発を目指して (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 鳥取大学医学部免疫学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 「Recent advances of IgE, mast cells, and basophile」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Different immunodominance of influenza virus between infection and vaccination (2021)
  • 著者名/発表者名: Masato Kubo
  • 学会等名: The 5th International ImmunologicalMemory and Vaccine Forum(5th IIMVF)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A pathogenic role of IL-13 in anaphylaxis (2021)
  • 著者名/発表者名: T.Sasaki, M. Kubo
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IgG4関連疾患の炎症はIgG4抗体と細胞傷害性T細胞の協調的作用により起こる、 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木貴紀、久保允人
  • 学会等名: 第8回筑波大学・東京理科大学合同リトリート（Zoom）口頭とポスター発表
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギー性炎症における2型サイトカインの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 重症喘息講演会
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギー気道炎 症における2型サイトカインの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: Science Exchange Meeting in Kagoshima 2020
  • 招待講演
• [学会発表] ADの病態におけるIL4/IL13の役割、ADの病態におけるIL-4の重要性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第50回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会スポンサードシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] IL-4,IL-13の基礎について～アレルギー疾患におけるType2炎症にお ける働きから～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: デュピクセント発売記念 1周年記念講演会 in 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Role of IL-13 in production of figh-affinity IgE (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 6.第48回日本免疫学会学術集会 第1回JSI-JSA joint symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NKT exhaustion療法はアナフェラキシーを抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 5.神奈川・湘南ヘルスイノベーションパークセミナー「各拠点における産学公連携の取組み」
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギー性炎症における2型サイトカインの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第2回日本眼科アレルギー学会
  • 招待講演
• [学会発表] 適応免疫におけるヘルパーT細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 免疫学会サマースクール
  • 招待講演
• [学会発表] Role of type 2 Follicular Helper T cells in anaphylaxis (2019)
  • 著者名/発表者名: Masato Kubo
  • 学会等名: The 10th anniversary of the discovery of Bcl6 in Tfh cells
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of cytokine signal in atopic dermatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Masato Kubo
  • 学会等名: The 118th Annual Meeting of the Japanese Dermatological Association
  • 国際学会 / 招待講演