DNA相同組換え修復機能を標的とした乳がんの新規合成致死療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19H03497
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• 研究分担者: 砂田 成章 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (70807677)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2020年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 合成致死量法 / BRCA1, BRCA2 / 相同組み換え修復 / PARP阻害剤 / 耐性克服療法 / 合成致死療法 / DNA相同組換え修復 / 乳がん / BRCA1遺伝子 / BRCA2遺伝子 / BRCA1, 2 / 合成致死 / DNA相同組換え修復機能

研究開始時の研究の概要

BRCA変異陽性乳がんのPARP阻害剤による合成致死療法では、PARP阻害剤耐性獲得が問題となっている。そこで、DNA２本鎖切断の相同組換え修復機能（HR）の抑制による耐性克服療法を開発し、その一般乳がんへの展開を目的とする。頻度の高い耐性獲得機序に、BRCA変異細胞におけるHR機能の回復がある。そこで、HR関連分子を抑制、再度、HRを低下させ、感受性を回復させる。この治療法は、耐性獲得症例のみならず、最初からHRが維持されPARP阻害剤無効な多くの乳がんにも有効な可能性があり、この相同組換え修復機能を標的とした新規合成致死療法の開発は、がん治療に大きく貢献することが期待される。

研究成果の概要

BRCA変異陽性乳がんのPARP阻害剤による合成致死療法では、PARP阻害剤耐性獲得が問題である。そこで、DNA２本鎖切断の相同組み換え（HR）修復機能を抑制し、PARP阻害剤感受性を回復させる耐性克服療法の開発を目的とする。ここで、重要な課題は、HR修復能の阻害法開発である。本研究では、BRCA2はKPNA7との相互作用により核へ移行し、また、KPNA7の阻害により、BRCA2の核移行及び核内のHR修復を阻止することを見出した。さらに、機能既知化合物ライブラリーを用いたKPNA7阻害化合物のスクリーニングにより、KPNA7阻害薬剤としてMG-1とMG-2（仮称）を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

BRCA変異陽性乳がんのPARP阻害剤による合成致死療法が開始されたが、PARP阻害剤耐性獲得が問題となっている。そこで、この耐性克服療法の開発を目的に、BRCA2の輸送経路情報を基盤にした戦略による阻害候補分子、及び化合物ライブラリースクリーニングによる阻害化合物の同定は、遺伝性乳がん卵巣がん症候群（HBOC）患者に対する有効な治療法開発に繋がり、医学的意義は大きい。また、最初からHR機能が維持されPARP阻害剤のみでは無効な多くの乳がんにも有効である可能性があり、本研究成果は新規乳がん治療法の開発に繋がり、がん医療に大きく貢献することが期待され、医学的・社会的貢献度も高い。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of Intrinsic Functions of PD-L1 by Post-Translational Modification in Tumors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nihira NT, Miki Y.
  • 雑誌名: Front Oncol. 巻: 12 ページ: 825284-825284
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.825284
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The BRCA2 missense mutation K2497R suppressed self-degradation and increased ATP production and cell proliferation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Enkhbat G, Nakanishi A, Miki Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 590 ページ: 27-33
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRCA2 represses the transcriptional activity of pS2 by E2-ERα. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Tojo Y, Sato A, Saito H, Nakanishi A, Miki Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 588 ページ: 75-82
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 総論 遺伝性腫瘍総論 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 雑誌名: 遺伝子医学【遺伝性腫瘍学入門 遺伝性腫瘍の基礎知識】 巻: 別冊 ページ: 22-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrative cancer genomics in the era of precision cancer medicine. (2021)
  • 著者名/発表者名: Inazawa J, Miki Y, Nakamura Y.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 66 号: 9 ページ: 843-843
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00970-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDK1 inhibitor controls G2/M phase transition and reverses DNA damage sensitivity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sunada S, Saito H, Zhang D, Xu Z, Miki Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 550 ページ: 56-61
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.02.117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide meta-analysis identifies 127 open-angle glaucoma loci with consistent effect across ancestries (2021)
  • 著者名/発表者名: Gharahkhani Puya、et al. (Tamiya Gen; 44th in 86 authors)
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1258-1258
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20851-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenicity assessment of variants for breast cancer susceptibility genes based on BRCAness of tumor sample (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida R, Hagio T, Kaneyasu T, Gotoh O, Osako T, Tanaka N, Amino S, Yaguchi N, Nakashima E, Kitagawa D, Ueno T, Ohno S, Nakajima T, Nakamura S, Miki Y, Hirota T, Takahashi S, Matsuura M, Noda T, Mori S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112(3) 号: 3 ページ: 1310-1319
  • DOI: 10.1111/cas.14803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultradeep targeted sequencing of circulating tumor DNA in plasma of early and advanced breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Chin Yoon Ming、Takahashi Yoko、Chan Hiu Ting、Otaki Masumi、Fujishima Makoto、Shibayama Tomoko、Miki Yoshio、Ueno Takayuki、Nakamura Yusuke、Low Siew‐Kee
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 1 ページ: 454-464
  • DOI: 10.1111/cas.14697
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acetylation-dependent regulation of PD-L1 nuclear translocation dictates the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Gao Y, Nihira NT, Bu X, Chu C, Zhang J, Kolodziejczyk A, Fan Y, Chan NT, Ma L, Liu J, Wang D, Dai X, Liu H, Ono M, Nakanishi A, Inuzuka H, North BJ, Huang YH, Sharma S, Geng Y, Xu W, Liu XS, Li L, Miki Y, Sicinski P, Freeman GJ, Wei W.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol. 巻: 22(9) 号: 9 ページ: 1064-1075
  • DOI: 10.1038/s41556-020-0562-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevalence of disease-causing genes in Japanese patients with BRCA1/2-wildtype hereditary breast and ovarian cancer syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneyasu T, Mori S, Yamauchi H, et al.
  • 雑誌名: NPJ Breast Cancer. 巻: 6 号: 1 ページ: 25-25
  • DOI: 10.1038/s41523-020-0163-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estradiol/GPER affects the integrity of mammary duct-like structures in vitro. (2020)
  • 著者名/発表者名: Deng Y, Miki Y*, Nakanishi A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 1386-1386
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57819-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of two novel breast cancer loci through large-scale genome-wide association study in the Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Low Siew-Kee、Chin Yoon Ming、Ito Hidemi、Matsuo Keitaro、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 17332-17332
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53654-9
  • NAID: 120006875665
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-V600E BRAF mutations and EGFR signaling pathway in colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Osumi H, Shinozaki E, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Takahari D, Ooki A, Suzuki T, Ota Y, Nakayama I, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 145 号: 9 ページ: 2488-2495
  • DOI: 10.1002/ijc.32320
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝性腫瘍 遺伝子バリアント解釈の問題点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 24 ページ: 370-377
• [学会発表] 遺伝性乳がん原因遺伝子BRCA2タンパク質の核輸送システムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平山 栞, 佐藤 亜美, トウ・ウ , 中西 啓, 三木 義男
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 臨床的意義不明なBRCA2バリアントの相同組換え活性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 郭 倩倩, 徐 澤宇, 斉藤 広子, 砂田 成章, 三木 義男
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] S期における中心体隣接の生理的役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 東條 陽, 中西 啓, 三木 義男
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] PD-L1の核内移行制御に対する分子標的薬は抗PD抗体による癌免疫治療の効果を向上させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁平 直江, 三木 義男, Wei Wenyi
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子修復を標的とする新しい治療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男, 砂田 成章, 中西 啓
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性乳がんの分子標的治療－現状と将来展望－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木義男、中西 啓
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Familial Cancer - Molecular Basis and its Implications for Clinical Practice - (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Miki
  • 学会等名: the 78th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA VUSに対する機能的評価の取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第 27 回 日本乳癌学会学術総会、
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム情報を基盤としたこれからの乳がん治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第 27 回 日本乳癌学会学術総会、
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA1 and BRCA2 responsible for HBOC: molecular mechanisms and clinical impact in cancer therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Miki
  • 学会等名: Academic Session, National Institute of Genomic Medicine, Mexico
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] BRCA1 and BRCA2 responsible for HBOC: molecular mechanisms and clinical impact in cancer therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Miki
  • 学会等名: 6th Annual Meeting, DEL COLEGIO MEXICANO PARA, LA INVESTIGACION DEL CANCER
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子遺伝分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index.html