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複製ストレス制御因子SLFN11のがん抑制遺伝子としての発展研究

研究課題

研究課題/領域番号 19H03505
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

村井 純子  慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任准教授 (60532603)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2019年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
キーワードがん抑制遺伝子 / 複製 / DNA修復 / DNAダメージ / 複製ストレス / SLFN11 / バイオマーカー / がん遺伝子 / 抗がん剤 / トランスジェニックマウス / がん / がん抑制因子 / DNA損傷 / PARP阻害剤 / 白金製剤 / 細胞周期 / 薬剤耐性 / MYC / クロマチン / プラチナ感受性 / 抗がん剤耐性
研究開始時の研究の概要

DNA複製の異常(複製ストレス)は、がん遺伝子の活性化やDNA障害型抗がん剤など様々な原因によって引き起こされ、遺伝子変異やがん化の促進、がんの薬剤耐性獲得の要因となる。よって、複製ストレスにさらされる細胞を排除することができれば、がんの発症、進展、再発の抑制が可能となる。近年、全く新しい複製ストレスの抑制因子として特定されたSchlafen 11(SLFN11)について、がん抑制遺伝子としての機能を細胞レベルと個体レベルで検証する。特に、マウスにSLFN11のホモログが見つかっていないことから、SLFN11の遺伝子導入マウスを作成し、がん抑制機能を研究する。

研究成果の概要

DNA障害型抗がん剤の感受性を飛躍的に高めるSLFN11について研究した。SLFN 11がクロマチン構造を変化させ、免疫やストレス応答に関する遺伝子発現を高めることを報告した。ヒト正常Bリンパ球の分化段階におけるSLFN 11の発現変化を報告した。SLFN 11の発現制御因子やB細胞由来血液腫瘍の抗がん剤選択に繋がる発見である。SLFN11とある種のがん遺伝子とは共存できないことを明らかにし、SLFN11ががん抑制遺伝子として機能する可能性を裏付けた一方で、正常に比べてがん細胞でSLFN11の発現が高まるケースが多々あり、SLFN11を単純ながん抑制遺伝子として考えるのは難しいことがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

半世紀の間、化学療法の第一線で使用されている白金製剤などのDNA障害型抗がん剤に、いまだ効果予測バイオマーカーが存在しない中、薬剤感受性増強作用を持つSLFN 11はバイオマーカーとして期待されている。本研究成果により、SLFN 11がどのがん種でどの程度の割合で高発現しているのかを明らかにでき、今後どのがん種についてSLFN 11研究を進めていくべきかの道筋が立った。また、SLFN 11の新たな機能や正常細胞での発現制御を明らかにできたことから、抗がん剤のSLFN 11を介した新規作用メカニズムや、抗がん剤の感受性を高める戦略を提唱できた。SLFN 11を標的とする抗がん治療の土台を築いた。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 12件、 査読あり 14件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 2件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] National Institutes of Health(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] University of Cincinnati(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] National Institutes of Health(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] Prognostic impact of Schlafen 11 in bladder cancer patients treated with platinum‐based chemotherapy2021

    • 著者名/発表者名
      Taniyama Daiki、Sakamoto Naoya、Takashima Tsuyoshi、Takeda Masahiko、Pham Quoc Thang、Ukai Shoichi、Maruyama Ryota、Harada Kenji、Babasaki Takashi、Sekino Yohei、Hayashi Tetsutaro、Sentani Kazuhiro、Pommier Yves、Murai Junko、Yasui Wataru
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 号: 2 ページ: 784-795

    • DOI

      10.1111/cas.15207

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Schlafen 11 expression in human acute leukemia cells with gain-of-function mutations in the interferon-JAK signaling pathway2021

    • 著者名/発表者名
      Murai Yasuhisa、Jo Ukhyun、Murai Junko、Fukuda Shinsaku、Takebe Naoko、Pommier Yves
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 24 号: 10 ページ: 103173-103173

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.103173

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] SLFN11 Inactivation Induces Proteotoxic Stress and Sensitizes Cancer Cells to Ubiquitin Activating Enzyme Inhibitor TAK-2432021

    • 著者名/発表者名
      Murai Yasuhisa、Jo Ukhyun、Murai Junko、Jenkins Lisa M.、Huang Shar-Yin N.、Chakka Sirisha、Chen Lu、Cheng Ken、Fukuda Shinsaku、Takebe Naoko、Pommier Yves
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 81 号: 11 ページ: 3067-3078

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-20-2694

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] SLFN11 promotes CDT1 degradation by CUL4 in response to replicative DNA damage, while its absence leads to synthetic lethality with ATR/CHK1 inhibitors2021

    • 著者名/発表者名
      Jo Ukhyun、Murai Yasuhisa、Chakka Sirisha、Chen Lu、Cheng Ken、Murai Junko、Saha Liton Kumar、Miller Jenkins Lisa M.、Pommier Yves
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 118 号: 6

    • DOI

      10.1073/pnas.2015654118

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Schlafen 11 predicts response to platinum-based chemotherapy in gastric cancers2021

    • 著者名/発表者名
      Takashima Tsuyoshi、Taniyama Daiki、Sakamoto Naoya、Yasumoto Maika、Asai Ryuichi、Hattori Takuya、Honma Ririno、Thang Pham Quoc、Ukai Shoichi、Maruyama Ryota、Harada Kenji、Kuraoka Kazuya、Tanabe Kazuaki、Sasaki Atsuo T.、Ohdan Hideki、Morii Eiichi、Murai Junko、Yasui Wataru
    • 雑誌名

      British Journal of Cancer

      巻: 125 号: 1 ページ: 65-77

    • DOI

      10.1038/s41416-021-01364-3

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epigenetic suppression of SLFN11 in germinal center B-cells during B-cell development2021

    • 著者名/発表者名
      Moribe F, Nishikori M, Takashima T, Taniyama D, Onishi N, Arima H, Sasanuma H, Akagawa R, Elloumi F, Takeda S, Pommier Y, Morii E, Takaori-Kondo A, Murai J.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 16 号: 1 ページ: 0237554-0237554

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0237554

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The first evidence for SLFN11 expression as an independent prognostic factor for patients with esophageal cancer after chemoradiotherapy2020

    • 著者名/発表者名
      Kagami Takuma、Yamade Mihoko、Suzuki Takahiro、Uotani Takahiro、Tani Shinya、Hamaya Yasushi、Iwaizumi Moriya、Osawa Satoshi、Sugimoto Ken、Miyajima Hiroaki、Baba Satoshi、Sugimura Haruhiko、Murai Junko、Pommier Yves、Furuta Takahisa
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 20 号: 1 ページ: 1123-1123

    • DOI

      10.1186/s12885-020-07574-x

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Resistance to the CHK1 inhibitor prexasertib involves functionally distinct CHK1 activities in BRCA wild-type ovarian cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Nair Jayakumar、Huang Tzu-Ting、Murai Junko、Haynes Brittany、Steeg Patricia S.、Pommier Yves、Lee Jung-Min
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 39 号: 33 ページ: 5520-5535

    • DOI

      10.1038/s41388-020-1383-4

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of SLFN11 expression uncovers potential non-responders to DNA-damaging agents overlooked by tissue RNA-seq2020

    • 著者名/発表者名
      Takashima Tsuyoshi、Sakamoto Naoya、Murai Junko、Taniyama Daiki、Honma Ririno、Ukai Shoichi、Maruyama Ryota、Kuraoka Kazuya、Rajapakse Vinodh N.、Pommier Yves、Yasui Wataru
    • 雑誌名

      Virchows Archiv

      巻: 478 号: 3 ページ: 569-579

    • DOI

      10.1007/s00428-020-02840-6

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Sensitivity of Mesothelioma Cells to PARP Inhibitors Is Not Dependent on BAP1 but Is Enhanced by Temozolomide in Cells With High-Schlafen 11 and Low-O6-methylguanine-DNA Methyltransferase Expression2020

    • 著者名/発表者名
      Rathkey Daniel、Khanal Manakamana、Murai Junko、Zhang Jingli、Sengupta Manjistha、Jiang Qun、Morrow Betsy、Evans Christine N.、Chari Raj、Fetsch Patricia、Chung Hye-Jung、Xi Liqiang、Roth Mark、Filie Armando、Raffeld Mark、Thomas Anish、Pommier Yves、Hassan Raffit
    • 雑誌名

      Journal of Thoracic Oncology

      巻: 15 号: 5 ページ: 843-859

    • DOI

      10.1016/j.jtho.2020.01.012

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Chromatin Remodeling and Immediate Early Gene Activation by SLFN11 in Response to Replication Stress2020

    • 著者名/発表者名
      Murai Junko、Zhang Hongliang、Pongor Lorinc、Tang Sai-Wen、Jo Ukhyun、Moribe Fumiya、Ma Yixiao、Tomita Masaru、Pommier Yves
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 30 号: 12 ページ: 4137-4151.e6

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2020.02.117

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] PARP Inhibitor Sensitivity Does Not Depend on BAP1 but Is Enhanced by Temozolomide in MGMT Deficient Human Mesothelioma Cells2019

    • 著者名/発表者名
      Rathkey D.、Khanal M.、Murai J.、Zhang J.、Jiang Q.、Morrow B.、Evans C.、Chari R.、Sengupta M.、Thomas A.、Pommier Y.、Hassan R.
    • 雑誌名

      Journal of Thoracic Oncology

      巻: 14 号: 10 ページ: S296-S296

    • DOI

      10.1016/j.jtho.2019.08.594

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Schlafen 11 (SLFN11), a restriction factor for replicative stress induced by DNA-targeting anti-cancer therapies2019

    • 著者名/発表者名
      Murai Junko、Thomas Anish、Miettinen Markku、Pommier Yves
    • 雑誌名

      Pharmacology & Therapeutics

      巻: 201 ページ: 94-102

    • DOI

      10.1016/j.pharmthera.2019.05.009

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] PARP Trapping Beyond Homologous Recombination and Platinum Sensitivity in Cancers2019

    • 著者名/発表者名
      Murai Junko、Pommier Yves
    • 雑誌名

      Annual Review of Cancer Biology

      巻: 3 号: 1 ページ: 131-150

    • DOI

      10.1146/annurev-cancerbio-030518-055914

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Phosphatase 1 Nuclear Targeting Subunit, a Novel DNA Repair Partner of PARP12019

    • 著者名/発表者名
      Murai Junko、Pommier Yves
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 79 号: 10 ページ: 2460-2461

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-19-0798

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際共著
  • [学会発表] がん治療に直結する最新複製制御機構(シンポジウム)2021

    • 著者名/発表者名
      村井純子
    • 学会等名
      第94回 日本生化学学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] PARP阻害剤の作用機序2021

    • 著者名/発表者名
      村井純子
    • 学会等名
      第一回JOHBOC学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] あなたの知らないSLFN11の世界(シンポジウム)2021

    • 著者名/発表者名
      村井純子
    • 学会等名
      第44回 日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] SLFN11 enhances chromatin accessibility in response to DNA-targeting anti-cance agents2021

    • 著者名/発表者名
      村井純子
    • 学会等名
      第80回 日本癌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] あなたの知らないSLFN11の世界2020

    • 著者名/発表者名
      村井純子
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] PARP Inhibitors Beyond Homologous Recombination and Platinum Sensitivity in Breast and Ovarian Cancers2020

    • 著者名/発表者名
      村井純子
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Schlafen 11 (SLFN11): an emerging focus for DNA-targeted anti-cancer therapies2019

    • 著者名/発表者名
      村井純子
    • 学会等名
      第78回日本ガン学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] SLFN11が増強するDNA障害型抗がん剤の殺細胞効果2019

    • 著者名/発表者名
      村井純子
    • 学会等名
      第28回日本cell death学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Multiple functions of SLFN11, a restriction factor for replication stress induced by DNA-targeting anti-cancer agents2019

    • 著者名/発表者名
      村井純子
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] Junko MuraiのHP

    • URL

      http://slfn11.iab.keio.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] Junko Murai @ IAB

    • URL

      http://slfn11.iab.keio.ac.jp

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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