転移前微小環境における新しい免疫学的血栓形成機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19H03506
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 丸 義朗 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00251447)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 転移前微小環境 / 血管透過性 / 血液凝固 / TLR4 / S100A8

研究開始時の研究の概要

我々が転移性がんの治療標的として注目している転移前微小環境形成には、S100A8やCCL2など骨髄細胞の動員や血管透過性を亢進する分子が関与するが、転移前肺において、フィブリノーゲンの分解を促進する第X凝固因子を発現するNK細胞を同定し、同時に転移阻害機構が存在するということを見いだした。本研究は、自然免疫を介した生体防御機構である免疫学的血栓形成が転移前微小環境形成時に凝固反応を伴い、転移を抑制する分子機序を解明することを目的とし、将来的に新たな治療戦略に発展する可能性がある。

研究成果の概要

我々はこれまでに、がんの転移には転移する前の段階で、転移前微小環境が形成されることを見いだしてきた。転移前微小環境とはがん微小環境に類似した炎症様の環境であり、TLR4内因性リガンドであるS100A8が引き金となる。本研究では、S100A8のTLR4/MD-2結合領域を標的としたS100A8多価型ペプチドが大腸がんxenograftモデルにて腫瘍増殖を抑制することを見いだした。また、急性呼吸窮迫症候群の発症にS100A8を介したTLR４/MD-2経路が関与することを示唆し、S100A8-TLR4/MD-2経路はがんだけでなく、様々なS100A8が関与する疾患の分子標的となる可能性を示唆した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんによる主たる死因は遠隔臓器への転移によるものであり、その戦略的対応策は世界的に大きな課題である。我々はこれまでがん細胞が転移する前の肺（転移前肺）では、がん細胞の存在なしでも、白血球の動員と血管透過性亢進、すなわち炎症が発生していることを世界に先駆けて提唱してきた。その分子機序の一つとしてエンドトキシン受容体であるTLR4/MD-2複合体の内因性リガンドであるS100A8が関与することから、S100A8が関与する転移前微小環境形成の分子の機序を解明することは、転移性がんを標的とした治療薬に発展する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Novel multivalent S100A8 inhibitory peptides attenuate tumor progression and metastasis by inhibiting the TLR4-dependent pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Deguchi A, Watanabe-Takahashi M, Mishima T, Omori T, Ohto U, Arashiki N, Nakamura F, Nishikawa K, Maru Y.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: - 号: 7 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41417-023-00604-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variant spectrum of PIEZO1 and KCNN4 in Japanese patients with dehydrated hereditary stomatocytosis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakahara E, Shimojima Yamamoto K, Ogura H, Aoki T , Utsugisawa T, Azuma K, Akagawa H, Watanabe K, Muraoka M, Nakamura F, Kamei M, Tatebayashi K, Shinozuka J, Yamane T, Hibino M, Katsura Y, Nakano-Akamatsu S, Kadowaki N, Maru Y, Etsuro Ito E, Ohga S, Yagasaki H, Morioka I, Yamamoto T and Kanno H.
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 10 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41439-023-00235-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammation and premetastasis niche formation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Deguchi A, Maru Y.
  • 雑誌名: Inflamm Regen 巻: 42 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00208-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Sympathetic Nervous System Contributes to the Establishment of Pre-Metastatic Pulmonary Microenvironments. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi K, Funakoshi M, Mishima T, Takizawa K, Omori T, Nakamura F, Watanabe M, Tsuji M, Kiuchi Y, Kobayashi S, Tsunoda T, Maru Y, Wada S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 号: 18 ページ: 10652-10652
  • DOI: 10.3390/ijms231810652
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular mRNA transported to the nucleus exerts translation-independent function (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomita Takeshi、Kato Masayoshi、Mishima Taishi、Matsunaga Yuta、Sanjo Hideki、Ito Ken-ichi、Minagawa Kentaro、Matsui Toshimitsu、Oikawa Hiroyuki、Takahashi Satoshi、Takao Toshifumi、Iwai Noriki、Mino Takashi、Takeuchi Osamu、Maru Yoshiro、Hiratsuka Sachie
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3655-3655
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23969-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] S100A8 may govern hyper-inflammation in severe COVID-19. (2021)
  • 著者名/発表者名: Deguchi A, Yamamoto T, Shibata N, Maru Y.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 35 号: 9
  • DOI: 10.1096/fj.202101013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of ADAM12-Mediated Ephrin-A1 Cleavage and Its Biological Functions (2021)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi Katsuaki、Tomita Takeshi、Takao Toshifumi、Omori Tsutomu、Mishima Taishi、Shimizu Isao、Tognolini Massimiliano、Lodola Alessio、Tsunoda Takuya、Kobayashi Shinichi、Wada Satoshi、Maru Yoshiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 5 ページ: 2480-2480
  • DOI: 10.3390/ijms22052480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Premetastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Maru
  • 雑誌名: Cold Spring Harb Perspect Med 巻: a036897 号: 11 ページ: a036897-a036897
  • DOI: 10.1101/cshperspect.a036897
  • 査読あり
• [学会発表] S100A8を標的とした新規がん微小環境改善薬の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 出口敦子、西川喜代孝、丸義朗
  • 学会等名: 日本医療研究開発機構革新的医療技術創出拠点令和3年度成果報告会
• [学会発表] 喫煙による転移前微小環境形成の促進と血清アミロイドA3の意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 出口敦子、丸義朗
  • 学会等名: 喫煙科学研究財団第35回令和2年度助成研究発表会
• [学会発表] 転移前微小環境形成による転移促進 (2021)
  • 著者名/発表者名: 丸義朗、出口敦子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [図書] Inflammation and metastasis (2nd edition). (2021)
  • 著者名/発表者名: Maru Y.
  • 総ページ数: 538
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811617560
• [備考] 東京女子医科大学 業績データベース 薬理学講座
  • URL: https://gyoseki.twmu.ac.jp/twmhp/KgApp?kozac=C10600000000&year=2022
• [備考] 東京女子医科大学 薬理学講座 ホームページ
  • URL: https://www.twmu.ac.jp/yakuri/index.html
• [備考] 東京女子医科大学 薬理学講座 業績ページ
  • URL: https://gyoseki.twmu.ac.jp/twmhp/KgApp?kozac=C10600000000&year=2022
• [備考] 東京女子医科大学薬理学教室ホームページ
  • URL: http://www.twmu.ac.jp/yakuri/index.html
• [備考] 東京女子医科大学薬理学教室ホームページ
  • URL: http://www.twmu.ac.jp/yakuri/
• [産業財産権] S100A8-INHIBITING PEPTIDE AND DISEASE THERAPEUTIC AGENT CONTAINING SAME (2022)
  • 発明者名: 丸義朗、出口敦子、髙橋美帆、西川喜代孝、大戸梅治
  • 権利者名: 学校法人東京女子医科大学、学校法人同志社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国
• [産業財産権] S100A8阻害ペプチドとこれを含む疾患治療薬 (2021)
  • 発明者名: 丸義朗、出口敦子、髙橋美帆、西川喜代孝、大戸梅治
  • 権利者名: 学校法人東京女子医科大学、学校法人同志社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 外国
• [産業財産権] S100A8阻害ペプチドとこれを含む疾患治療薬 (2020)
  • 発明者名: 丸義朗、出口敦子、髙橋美帆、西川喜代孝、大戸梅治
  • 権利者名: 東京女子医科大学、同志社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-096367
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] p210 PH結合ペプチドおよび慢性骨髄性白血病治療薬 (2019)
  • 発明者名: 西川喜代孝、島崎健太朗、長田雅也、丸義朗、塚原富士子他
  • 権利者名: 学校法人同志社、学校法人東京女子医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019