肺がんにおける分子標的治療残存細胞の解析を通じた獲得耐性出現機構の解析

• 研究課題/領域番号: 19H03524
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 片山 量平 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 部長 (60435542)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 薬剤耐性 / 分子標的薬 / 治療残存細胞 / 肺がん / 残存腫瘍

研究開始時の研究の概要

進行肺がんの予後は約15年前までは非常に短く1年程度しかなかったが、近年の各種薬物療法の目覚ましい進歩により、著しい改善がみられてきた。しかし、獲得耐性の出現が今なお大きな問題として立ちはだかっている。本研究では、いつ、どのように、耐性は生じていき、なぜ現状獲得耐性が避けられないのかということを、治療薬奏功後にわずかに残る治療残存細胞に注目した形で研究を進め、新規治療標的となる分子や新規治療法を同定し、「耐性を生じなく（生じにくく）する新しい治療法」の発見を目指す。

研究成果の概要

近年になり、分子標的薬やがん免疫療法などを含む各種薬物療法の目覚ましい進歩により、進行肺がんの予後は著しい改善がみられてきたが、獲得耐性の出現が大きな問題である。本研究では、いつ、どのように、耐性は生じていき、耐性の出現が避けられない原因と考えられる治療後のわずかな残存細胞の性状を明らかにし、新規治療標的となる分子やパスウェイと新規治療法の探索を行った。3年間の研究の結果、ALK融合遺伝子陽性肺がんでは治療残存細胞でGSK3が標的となりうることを発見し、多剤耐性のALK耐性変異にも有効な治療法を見出すなどに成功し論文として発表した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

進行がんの治療は目覚ましく進歩しているが、耐性出現が免れられないため、治療時にもわずかに残る細胞の性状解析から耐性細胞出現を抑制したり遅くしたりすることが期待できる。本研究で見出した治療残存細胞の新たな治療標的候補発見はこれまでに報告の無い新たな因子の関与を見出したものであり学術的意義は高い。なお、本研究で見出した多剤耐性変異型ALKにも有効な治療法候補の発見は、他のがんを対象とした既存薬による治療応用の可能性についての研究であり、臨床応用へとつなげることができると学術的および社会的意義の高い研究となることが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Gustave Roussy Cancer Campus(フランス)
• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital(米国)
• [雑誌論文] Soluble PD-L1 works as a decoy in lung cancer immunotherapy via alternative polyadenylation (2022)
  • 著者名/発表者名: Sagawa Ray、Sakata Seiji、Gong Bo、Seto Yosuke、Takemoto Ai、Takagi Satoshi、Ninomiya Hironori、Yanagitani Noriko、Nakao Masayuki、Mun Mingyon、Uchibori Ken、Nishio Makoto、Miyazaki Yasunari、Shiraishi Yuichi、Ogawa Seishi、Kataoka Keisuke、Fujita Naoya、Takeuchi Kengo、Katayama Ryohei
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 1 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1172/jci.insight.153323
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K.
  • 雑誌名: NPJ Precis Oncol. 巻: 6 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00250-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GSK3 inhibition circumvents and overcomes acquired lorlatinib resistance in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yuki、Okada Koutaroh、Adachi Jun、Abe Yuichi、Narumi Ryohei、Uchibori Ken、Yanagitani Noriko、Koike Sumie、Takagi Satoshi、Nishio Makoto、Fujita Naoya、Katayama Ryohei
  • 雑誌名: npj Precision Oncology 巻: 6 号: 1 ページ: 16-16
  • DOI: 10.1038/s41698-022-00260-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microsecond-timescale MD simulation of EGFR minor mutation predicts the structural flexibility of EGFR kinase core that reflects EGFR inhibitor sensitivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa Takahiro、Uchibori Ken、Araki Mitsugu、Matsumoto Shigeyuki、Ma Biao、Kanada Ryo、Seto Yosuke、Oh-hara Tomoko、Koike Sumie、Ariyasu Ryo、Kitazono Satoru、Ninomiya Hironori、Takeuchi Kengo、Yanagitani Noriko、Takagi Satoshi、Kishi Kazuma、Fujita Naoya、Okuno Yasushi、Nishio Makoto、Katayama Ryohei
  • 雑誌名: npj Precision Oncology 巻: 5 号: 1 ページ: 32-32
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00170-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monitoring epidermal growth factor receptor C797S mutation in Japanese non?small cell lung cancer patients with serial cell‐free DNA evaluation using digital droplet PCR (2021)
  • 著者名/発表者名: Ariyasu Ryo、Uchibori Ken、Sasaki Takaaki、Tsukahara Mika、Kiyotani Kazuma、Yoshida Ryohei、Ono Yusuke、Kitazono Satoru、Ninomiya Hironori、Ishikawa Yuichi、Mizukami Yusuke、Yanagitani Noriko、Fujita Naoya、Nishio Makoto、Katayama Ryohei
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 6 ページ: 2371-2380
  • DOI: 10.1111/cas.14879
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromatin structure-dependent histone incorporation revealed by a genome-wide deposition assay (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Tachiwana, Mariko Dacher, Kazumitsu Maehara, Akihito Harada, Yosuke Seto, Ryohei Katayama, Yasuyuki Ohkawa, Hiroshi Kimura, Hitoshi Kurumizaka, Noriko Saitoh
  • 雑誌名: eLife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.66290
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet-derived lysophosphatidic acid mediated LPAR1 activation as a therapeutic target for osteosarcoma metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takagi Satoshi、Sasaki Yuki、Koike Sumie、Takemoto Ai、Seto Yosuke、Haraguchi Mizuki、Ukaji Takao、Kawaguchi Tokuichi、Sugawara Minoru、Saito Masanori、Funauchi Yuki、Ae Keisuke、Matsumoto Seiichi、Fujita Naoya、Katayama Ryohei
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 号: 36 ページ: 5548-5558
  • DOI: 10.1038/s41388-021-01956-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gilteritinib overcomes lorlatinib resistance in ALK-rearranged cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuta Hayato、Okada Koutaroh、Araki Mitsugu、Adachi Jun、Takemoto Ai、Kutkowska Justyna、Maruyama Kohei、Friboulet Luc、Katayama Kazuhiro、Ma Biao、Sasakura Yoko、Sagae Yukari、Kukimoto-Niino Mutsuko、Shirouzu Mikako、Takagi Satoshi、Simizu Siro、Nishio Makoto、Okuno Yasushi、Fujita Naoya、Katayama Ryohei, et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1261-1261
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21396-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients having EGFR-activating mutations with or without BIM polymorphisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Ariyasu Ryo、Yanagitani Noriko、Tadokoro Kenichi、Yamaguchi Toshikazu、Uchibori Ken、Kitazono Satoru、Fujita Naoya、Katayama Ryohei、Nishio Makoto
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 86 号: 4 ページ: 517-525
  • DOI: 10.1007/s00280-020-04136-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] U.S. Phase I First-in-human Study of Taletrectinib (DS-6051b/AB-106), a ROS1/TRK Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Papadopoulos Kyriakos P.、Borazanci Erkut、Shaw Alice T.、Katayama Ryohei、Shimizu Yuki、Zhu Viola W.、Sun Thomas Yang、Wakelee Heather A.、Madison Russell、Schrock Alexa B.、Senaldi Giorgio、Nakao Naoki、Hanzawa Hiroyuki、Tachibana Masaya、Isoyama Takeshi、Seto Takashi、Janne Pasi A.、Ou Sai-Hong Ignatius et al
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 号: 18 ページ: 4785-4794
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-20-1630
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overcoming resistance by ALK compound mutation (I1171S + G1269A) after sequential treatment of multiple ALK inhibitors in non‐small cell lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi、Seto、Okada、Uematsu、Uchibori、Tsukahara、Oh‐hara、Fujita、Yanagitani、Nishio、Okubo、Katayama R.
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 11 号: 3 ページ: 581-587
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug resistance mechanisms in Japanese anaplastic lymphoma kinase‐positive non?small cell lung cancer and the clinical responses based on the resistant mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagitani N、Uchibori K、Koike S、Tsukahara、Kitazono、Yoshizawa、Horiike、Ohyanagi、Tambo、Nishikawa、Fujita、Katayama、Nishio M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 3 ページ: 932-939
  • DOI: 10.1111/cas.14314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osimertinib Overcomes Alectinib Resistance Caused by Amphiregulin in a Leptomeningeal Carcinomatosis Model of ALK-Rearranged Lung Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Arai, Shinji Takeuchi, Koji Fukuda, Hirokazu Taniguchi, Akihiro Nishiyama, Azusa Tanimoto, Miyako Satouchi, Kaname Yamashita, Koshiro Ohtsubo, Shigeki Nanjo, Toru Kumagai, Ryohei Katayama, Makoto Nishio, Mei-Mei Zheng, Yi-Long Wu, Hiroshi Nishihara, Takushi Yamamoto, Mitsutoshi Nakada, Seiji Yano
  • 雑誌名: Journal of thoracic oncology 巻: 15 号: 5 ページ: 752-765
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2020.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improvement in predicting drug sensitivity changes associated with protein mutations using a molecular dynamics based alchemical mutation method. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono F, Chiba S, Isaka Y, Matsumoto S, Ma B, Katayama R, Araki M, Okuno Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 2161-2161
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58877-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The new-generation selective ROS1/NTRK inhibitor DS-6051b overcomes crizotinib resistant ROS1-G2032R mutation in preclinical models (2019)
  • 著者名/発表者名: Katayama R、Bo G、Togashi N、Miyamoto M、Kiga M、Iwasaki S、Kamai Y、Tominaga Y、Takeda Y、Kagoshima Y、Shimizu Y、Seto Y、Oh-hara T、Koike S、Nakao N、Hanzawa H、Watanabe K、Yoda S、Yanagitani N、Hata AN.、Shaw AT、Nishio M、Fujita N、Isoyama T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 3604-3604
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11496-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Stubborn cancers: Molecular mechanisms to the targeted cancer therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] FLT3阻害薬ギルテリチニブによる 多剤耐性ALK陽性肺がんの克服 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水田隼斗、高木聡、竹本愛、西尾誠人、藤田直也、清水史郎、片山量平
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学術集会
• [学会発表] Mechanisms of drug resistance cultivated in tumor microenvironments (2021)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: the 39th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of intrinsic resistance mediated by tumor microenvironment and secreted proteins in non-small cell lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Naoya Fujita
  • 学会等名: 第1回 JCA-AACR precision oncology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Diverse drug resistance mechanisms and overcoming the resistance by drug repurposing (2021)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] L747P mutation in EGFR mediates the resistance to gefitinib and allosteric inhibitor by losing αC-helix flexibility (2021)
  • 著者名/発表者名: 大原智子、藤田直也、西尾誠人、片山量平
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Discovery of the FLT3 inhibitor gilteritinib as a novel therapeutic strategy to overcome ALK-TKI resistance (2021)
  • 著者名/発表者名: 水田隼斗、竹本愛、高木聡、清水史郎、西尾誠人、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん分子標的治療とがん免疫チェックポイント阻害薬に対する獲得耐性機構の基礎研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 第95回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Intrinsic and acquired resistances to kinase inhibitors and immune checkpoint inhibitors in NSCLC (2021)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 第62回 日本肺癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Potential therapeutic strategies for overcoming intrinsic and acquired resistance in ALK+NSCLC (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama
  • 学会等名: 第25回がん研究会-国際がん化学療法シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 再発がん患者検体と初代培養がん細胞を用いた薬剤耐性機構と耐性克服法の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 2020年度日本学術会議・日本薬学会主催シンポジウム「創薬を加速させる革新的な細胞・臓器・個体モデル」
  • 招待講演
• [学会発表] Targeting drug persistent and resistant cells in driver mutation positive cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん臨床検体を用いた免疫チェックポイント阻害薬耐性機構の探索と分泌型PD-L1バリアント (2020)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ALK rearranged NSCLC；prediction and simulation of the resistance mutations and therapeutic strategies (2020)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 薬剤感受性プロファイリングを用いた大腸がん患者由来細胞の特性解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水 裕貴、丸山 航平、キョウ博、高橋 祐生、藤田 直也、長山 聡、片山 量平
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
• [学会発表] Similarity and difference of resistance mechanisms to TKIs and ICI in lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫環境記憶モデルを利用したICI治療抵抗性因子のゲノムワイドスクリーニング (2019)
  • 著者名/発表者名: 原口瑞樹、キョウ博、瀬戸陽介、高橋和久、片山量平
  • 学会等名: 先端モデル動物プラットフォーム 2019年度若手支援技術講習会
• [学会発表] Evaluation of oncogenicity, kinase activity and drug sensitivity of lorlatinib resistant ALK-L1256F mutant. (2019)
  • 著者名/発表者名: 大原智子、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Targeting BRAF V600E mutant colorectal cancer by drug re-purposing (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水裕貴、キョウ博、大原智子、長山聡、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] DS-6051b, a next-generation ROS1/NTRK inhibitor overcomes crizotinib resistant ROS1-G2032R in preclinical models (2019)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、キョウ博、西尾誠人、藤田直也
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Predication of lorlatinib resistance mechanisms and therapeutic strategies to overcome the resistance in ALK rearranged non-small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Koutaroh Okada, Mitsugu Araki, Tomoko Oh-hara, Makoto Nishio, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 学会等名: 2019 AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
• [学会発表] Crizotinib resistance mechanisms and potential therapeutic strategies to overcome the resistance in ROS1 rearranged non-small cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Bo Gong, Makoto Nishio, Naoya Fujita
  • 学会等名: 2019 AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
• [図書] Therapeutic Strategies to Overcome ALK Resistance in Cancer, Volume 13 1st Edition (2020)
  • 著者名/発表者名: Luc Friboulet, Ryohei Katayama, et al
  • 総ページ数: 216
  • 出版者: Academic Press
  • ISBN: 9780128217740
• [備考] ALK融合遺伝子陽性肺がんにおける薬剤耐性がん細胞の新たな治療標的候補を発見
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/news/9205.html
• [備考] スパコンを用いた長時間MDシミュレーションが解き明かす 変異型EGFRタンパク質の構造と治療薬感受性
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/news/8478.html
• [備考] ALK融合遺伝子陽性肺がんに対する薬剤耐性克服薬の発見 ～第3世代ALK阻害薬耐性の克服を目指す～
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/pickup/index.html
• [備考] ROS1融合遺伝子陽性肺がんに対する新薬候補化合物DS-6051bの共同研究成果
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/news/6813.html
• [産業財産権] 長時間分子動力学シミュレーションによる変異型タンパク質に対する治療薬探索法 (2021)
  • 発明者名: 片山量平、荒木望嗣、奥野恭史
  • 権利者名: 公益財団法人がん研究会、国立大学法人京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-066780
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] ギルテリチニブの種々の変異体に対する適用 (2021)
  • 発明者名: 片山量平
  • 権利者名: 公益財団法人がん研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-020640
  • 出願年月日: 2021