| 研究課題/領域番号 |
19H03527
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 愛知県がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
関戸 好孝 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 副所長兼分野長 (00311712)
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| 研究分担者 |
佐藤 龍洋 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 主任研究員 (70547893)
向井 智美 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 研究員 (10706146)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2019年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
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| キーワード | 悪性中皮腫 / 細胞株 / 分子標的薬 / シグナル伝達系 / 遺伝子変異 / 細胞増殖 / 分子標的治療 / Hippoシグナル伝達系 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アスベスト曝露により発生する悪性中皮腫はNF2遺伝子とヒッポ細胞内シグナル伝達系がしばしば不活化している。ヒッポシグナル伝達系の不活化はYAP1/TAZという、がん促進性の蛋白を活性化させる。国内外のグループで開発が進んでいるYAP1/TAZ阻害剤について、独自に樹立した悪性中皮腫細胞株パネルを利用して効果を明らかにすると共に効果予測バイオマーカーの同定を試みる。さらに、YAP1/TAZ阻害剤に対する耐性機構の解明や、併用療法として期待される薬剤の同定を行う。これらの検討から、悪性中皮腫患者に対するYAP1/TAZ阻害剤を用いた臨床試験へ展開するための強力なエビデンスを得ることを目指す。
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| 研究成果の概要 |
悪性中皮腫は遺伝子の転写に関わるYAP1/TAZコアクチベーターが恒常的に活性化し、腫瘍細胞の悪性化を促進する。共同研究により新規のYAP1/TAZ阻害剤の開発を行った。新規に開発された阻害剤K-975とともに他のYAP1/TAZ阻害剤を用いて、独自に樹立した日本人悪性中皮腫細胞株パネルを用いた感受性を検討し、その特徴を明らかにした。さらに当初高感受性を示した細胞株を用いて獲得二次耐性株の樹立に成功し、その耐性機構についても明らかにした。本研究遂行により悪性中皮腫に対する新たな治療戦略につながる成果が得られたものと考えられる。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
悪性中皮腫に対する化学療法薬は極めて限られている。免疫チェックポイント阻害剤も2剤が最近保険収載されたが、実臨床での奏効率は期待されたほど高くない。本研究によりYAP1/TAZ阻害剤がNF2-Hippoシグナル伝達系が高頻度に破綻している悪性中皮腫細胞に対して強い抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。さらに、感受性や獲得耐性に関する機構についても明らかになった。今後、YAP1/TAZ阻害剤を臨床試験に展開するために非常に有用な知見が得られたものと考えられる。
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