肺がん長期生存症例のネオアンチゲンに対する免疫応答の検討

• 研究課題/領域番号: 19H03528
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 松下 博和 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782)
• 研究分担者: 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358) ; 谷田部 恭 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (90280809) ; 樋田 豊明 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 研究員 (80250249)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2020年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2019年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 肺癌 / 長期生存 / T細胞 / ネオアンチゲン / 免疫チェックポイント阻害剤 / 人工知能 / シングルセル解析 / 肺がん

研究開始時の研究の概要

長期生存肺がん患者と早期再発肺がん症例の手術（生検）時の腫瘍におけるネオアンチゲンの多寡や特徴、免疫関連遺伝子発現、腫瘍浸潤リンパ球の病理学的所見を比較検討することで、長期生存肺がん患者の抗腫瘍免疫応答の全容をつかむ。また、手術（生検）時の腫瘍で発現していたネオアンチゲンに対する特異的T細胞が、患者末梢血に長期生存メモリーT細胞として存在している直接の証拠を、マルチマー解析を含むフローサイトメトリーによる解析、IFN ELISA、TCRレパトア解析等を駆使して掴む。これらのデータは今後のネオアンチゲンワクチンの治療適応選択、ネオアンチゲンペプチド候補選択に役立てることが可能になる。

研究成果の概要

遺伝子変異由来のネオアンチゲンに対する免疫応答が、肺癌患者の長期生存に寄与するかを明らかにするため、当センターで収集した113例の肺癌手術症例を対象として全エクソームシーケンス（WES)とRNAシーケンス（RNA-seq）を実施した。肺癌患者の腫瘍内の免疫応答を評価するために、新たな腫瘍免疫微小環境スコア（TIME score）を開発した。免疫チェックポイント阻害剤(ICI)奏功例で、増強されたリンパ球が認識する腫瘍抗原を同定すべく、人工知能（AI）による抗原の予測とシングルセル解析による腫瘍特異的なT細胞受容体（TCR）の解析を組み合わせた抗原同定システムを構築した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

個々の患者の腫瘍に浸潤するT細胞が認識するネオアンチゲンを同定するために、人工知能（AI）とシングルセル解析を組み合わせた腫瘍抗原の同定システムを構築した。このシステムを活用することで、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）奏功例、長期生存症例から、腫瘍の長期のコントロールに関わるT細胞と抗原を同定することが可能になる。個々の患者で、鍵となる腫瘍抗原を標的としたがんワクチン療法やT細胞受容体遺伝子導入T細胞の移入治療への応用が可能になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic ablation of PRDM1 in antitumor T cells enhances therapeutic efficacy of adoptive immunotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Yoshikawa, Zhiwen Wu, Satoshi Inoue, Hitomi Kasuya, Hirokazu Matsushita, Yusuke Takahashi, Hiroaki Kuroda, Waki Hosoda, Shiro Suzuki, Yuki Kagoya
  • 雑誌名: Blood 巻: 139 号: 14 ページ: 2156
  • DOI: 10.1182/blood.2021012714
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/6a2b019c-e097-4984-a55e-185c8e982370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New evaluation of the tumor immune microenvironment of non-small cell lung cancer and its association with prognosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinohara Shuichi、Takahashi Yusuke、Demachi-Okamura Ayako et al.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 10 号: 4 ページ: e003765-e003765
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003765
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Positive correlation between the number of circulating tumor cells in the pulmonary vein and tumor spread through air spaces in resected non-small cell lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroda H, Masago K, Takahashi Y, Fujita S, Sasaki E, Nakada T, Sakakura N, Nakanishi H, Matsushita H, Yatabe Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 41 号: 11 ページ: 5499
  • DOI: 10.21873/anticanres.15363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival benefit of immune checkpoint inhibitor monotherapy in patients with non-small cell lung cancer recurrence after completely pulmonary resection (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroda H, Takahashi Y, Shirai S, Takahara H, Nakada T, Sakakura N, Matsushita H.
  • 雑誌名: Ann Transl Med. 巻: 9 号: 15 ページ: 1225-1225
  • DOI: 10.21037/atm-21-1492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial reactive oxygen species trigger metformin-dependent antitumor immunity via activation of Nrf2/mTORC1/p62 axis in tumor-infiltrating CD8T lymphocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishida Mikako、Yamashita Nahoko、Ogawa Taisaku、Koseki Keita、Warabi Eiji、Ohue Tomoyuki、Komatsu Masaaki、Matsushita Hirokazu、Kakimi Kazuhiro、Kawakami Eiryo、Shiroguchi Katsuyuki、Udono Heiichiro
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 9 号: 9 ページ: e002954-e002954
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-002954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adoptive transfer of zoledronate-expanded autologous Vγ9Vδ2 T-cells in patients with treatment-refractory non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakimi Kazuhiro、Matsushita Hirokazu、Masuzawa Keita、et al.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 8 号: 2 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrative immunogenomic analysis of gastric cancer dictates novel immunological classification and the functional status of tumor‐infiltrating cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Y、Wada I、Odaira K、Hosoi A、Kobayashi Y、Nagaoka K、Karasaki T、Matsushita H、Yagi K、Yamashita H、Fujita M、Watanabe S、Kamatani T、Miya F、Mineno J、Nakagawa H、Tsunoda T、Takahashi S、Seto Y、Kakimi K
  • 雑誌名: Clinical & Translational Immunology 巻: 9 号: 10 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1002/cti2.1194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of serum cytokine clusters associated with outcomes in ovarian clear cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yabuno A, Matsushita H, Hamano T, Tan TZ, Shintani D, Fujieda N, Tan DSP, Huang RY, Fujiwara K, Kakimi K, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 18503-18503
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75536-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Different immunological effects of the molecular targeted agents sunitinib, everolimus and temsirolimus in patients with renal cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Yamada D, Kawai T, Sato Y, Teshima T, Yamada Y, Nakamura M, Suzuki M, Matsumoto A, Nakagawa T, Hosoi A, Nagaoka K, Karasaki T, Matsushita H, Kume H, Kakimi K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 56 号: 4 ページ: 999
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.4975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Neoantigen Expression Revealed by Longitudinal Multiomics as a Possible Immune Evasion Mechanism in Glioma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nejo T, Matsushita H, Karasaki T, Nomura M, Saito K, Tanaka S, Takayanagi S, Hana T, Takahashi S, Kitagawa Y, Koike T, Kobayashi Y, Nagae G, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Narita Y, Nagane M, Ueki K, Nishikawa R, Aburatani H, Mukasa A, Saito N, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: in press 号: 7 ページ: 1148-1161
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-18-0599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Antibody Against NY-ESO-1 and XAGE1 Antigens Potentially Predicts Clinical Responses to Anti?Programmed Cell Death-1 Therapy in NSCLC (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohue Yoshihiro、Kurose Koji、Karasaki Takahiro、Isobe Midori、Yamaoka Takaaki、Futami Junichiro、Irei Isao、Masuda Takeshi、Fukuda Masaaki、Kinoshita Akitoshi、Matsushita Hirokazu、Shimizu Katsuhiko、Nakata Masao、Hattori Noboru、Yamaguchi Hiroyuki、Fukuda Minoru、Nozawa Ryohei、Kakimi Kazuhiro、Oka Mikio
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 14 号: 12 ページ: 2071-2083
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2019.08.008
  • NAID: 120006796543
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Challenges for real-time intraoperative diagnosis of high risk histology in lung adenocarcinoma: A necessity for sublobar resection (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Kuroda H, Oya Y, Matsutani N, Matsushita H, Kawamura M.
  • 雑誌名: Thorac Cancer 巻: 10 号: 8 ページ: 1663
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neoantigens Are Critical Targets in Naturally and Therapeutically Induced Immune Responses to Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Demachi-Okamura A, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 46 ページ: 1372-1376
• [学会発表] マルチオミクソン解析に基づく新たな腫瘍免疫微小環境スコア(TIME score)の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 篠原周一，高橋祐介、岡村文子、小室裕康、松井琢哉、大矢由子、黒田浩章、松下博和
  • 学会等名: 第25回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] マルチオミクソン解析に基づく腫瘍免疫微小環境スコア（TIME score）の意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 篠原周一、高橋祐介、小室裕康、松井琢哉、大矢由子、黒田浩章、松下博和
  • 学会等名: 第18回日本免疫治療学会学術集会
• [学会発表] 肺癌に対するネオアンチゲンを標的としたがんワクチン療法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松下博和
  • 学会等名: 第18回日本免疫治療学会学術集会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] EGFR変異陰性非小細胞肺癌における腫瘍浸潤リンパ球の標的がん抗原の検索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋祐介、篠原周一、松下博和
  • 学会等名: 第38回日本呼吸器外科学会
• [学会発表] HLA-B1501肺癌患者におけるKK-LC-1に対するTCRの取得 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小室裕康、高橋祐介、宮本勇作、松本光善、山本裕崇、白橋幸洋、西田玲奈、宮井まなみ、篠原周一、松井琢哉、岡村文子、福山隆、黒田浩章、松下博和、土井潔、岩田尚
  • 学会等名: 第38回日本呼吸器外科学会
• [学会発表] 肺悪性腫瘍のHLA遺伝子多型による疾患感受性と免疫応答の個体差形成メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井琢哉, 松下博和, 奥田勝裕, 中西良一
  • 学会等名: 第38回日本呼吸器外科学会学術集会
• [学会発表] RNA に基づいた腫瘍免疫微小環境スコア（TIME score）の意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 篠原周一, 小室裕康, 松井琢哉, 大矢由子, 仲田健男, 高橋祐介, 岡村文子, 坂倉範昭, 黒田浩章, 松下博和
  • 学会等名: 第38回日本呼吸器外科学会学術集会
• [学会発表] 肺悪性腫瘍におけるHuman leukocyte antigen (HLA) 遺伝子多型による疾患感受性及び免疫応答の個体差の形成に関するメカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井琢哉, 松下博和, 黒田浩章, 坂倉範昭, 高橋祐介, 仲田健男, 大矢由子, 中西良一, 奥田勝裕, 横田圭右, 立松勉, 遠藤克彦, 坂根理司, 小田梨紗
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] マルチオミクス解析に基づいた腫瘍免疫微小環境スコアの意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 篠原周一、小室裕康、松井琢哉、重松義紀、波戸岡俊三、庄村心、安達勝利、高尾仁二、大塚崇、大矢由子、中田健男、高橋祐介、岡村文子、坂倉範昭、黒田浩章、松下博和
  • 学会等名: 第121回 日本外科学会定期学術集会 外科学再興シンポジウム
• [学会発表] ネオアンチゲンを標的としたがんワクチン療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松下博和
  • 学会等名: 第23回 外科分子細胞治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 肺癌に対する抗原特異的がんワクチンの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松下博和
  • 学会等名: 第8回 南大阪肺癌分子腫瘍研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer Immunoediting and Identification of Critical Tumor Neoantigens (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Matsushita
  • 学会等名: 日本肉腫学会 オンライン・ライブ特別年次総会
  • 招待講演
• [学会発表] ネオ抗原の同定と抗原特異的免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松下博和
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ネオアンチゲンを標的としたがん免疫療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松下博和
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 腎癌におけるがん免疫療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松下博和
  • 学会等名: 第29回泌尿器科分子・細胞研究会
• [学会発表] Mutation-derived neoantigens as a promising target for cancer vaccine development (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Matsushita
  • 学会等名: 19th Symposium for Gene Design and Delivery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Reduced neoantigen expression revealed by longitudinal multiomics as a possible immune evasion mechanism in glioma (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Matsushita
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松下博和
  • 学会等名: がん微小環境の評価と免疫療法の適応症例の選択
  • 招待講演