「高乳酸」シグナルによって形成されるがん免疫環境を打破する画期的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19H03529
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 井上 徳光 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (80252708)
• 研究分担者: 日高 義彦 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (40624713) ; 赤澤 隆 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, がん創薬部主任研究員 (80359299) ; 京 雪楓 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (70316123)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
• キーワード: 乳酸 / ヒストン修飾 / がんの微小環境 / IL-23 / IL-17 / IL-10 / Breg / がん微小環境 / 腫瘍免疫 / Arginase / アセチル化 / EPAC / M2マクロファージ / アルギナーゼ

研究開始時の研究の概要

我々は、世界に先駆けて、単なる解糖系の終末代謝産物であると考えられていたがんから放出される乳酸が、がん周囲の異常な免疫環境を形成するのに関与する事を発見した。乳酸が、骨髄系細胞やマクロファージに働き、4つのシグナル経路を活性化することを明らかにしてきた。すなわち、乳酸イオンによる IL-23 産生依存的及び非依存的炎症誘導経路、乳酸とともに放出されるプロトンによる免疫抑制経路、乳酸とプロトンによるエピジェネティック変化である。本研究では、乳酸シグナルの関与するヒトがん組織に浸潤する骨髄系細胞と乳酸の関連性の解析を進めると共に、乳酸シグナルに関わる分子をターゲットにした治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

我々は、これまでに、世界に先駆けて、単なる解糖系の終末代謝産物であると考えられていたがんから放出される乳酸が、がんの異常な免疫環境を形成するのに関与する事を発見してきた。今回、乳酸による免疫細胞に対する効果として、B細胞にいて、乳酸によるヒストンH3K27のアセチル化が亢進し、Breg細胞数を増加させ、IL-10産生を増強した。また、乳酸によるTLR刺激依存的なIL-23/IL-17経路の亢進に関わるシグナル経路を明らかにするために、CRISPR/Cas9ライブラリーをスクリーニングし、5つの遺伝子を同定した。今後、乳酸シグナル経路の全容を解明し、がんの進展への関与を明らかにする。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんの代謝の変化は、がんの大きな特徴の１つであり、がんの環境を作り出すのに大きく関与している。それゆえ、第4の治療として確立された免疫チェックポイント阻害剤の効果を左右すると考えられる。我々は、解糖系の終末代謝産物であると考えられていたがんから放出される乳酸が、免疫細胞の機能に大きく影響を与える事を明らかにしており、今回、そのシグナル経路の一部を同定した。本研究は、がんの代謝の変化を標的にした第2、第3のがん免疫療法開発のために貢献できる研究となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Potent adjuvant effect elicited for tumor immunotherapy by a liposome conjugated pH-sensitive polymer and dendritic cell-targeting Toll-like-receptor ligand (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Shunichi、Yuba Eiji、Akazawa Takashi、Wijewardana Viskam、Kakihara Yuka、Azuma Ayaka、Hagimori Kenji、Kanegi Ryoji、Hatoya Shingo、Inoue Norimitsu、Inaba Toshio、Sugiura Kikuya
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 40 号: 10 ページ: 1448-1457
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.01.048
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chronic Disseminated Gonococcal Infection in a Japanese Man with Novel C5 Gene Mutation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi, K., Okamoto, K., Inoue, N., Okugawa, S., Moriya, K.
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 41 号: 3 ページ: 691-693
  • DOI: 10.1007/s10875-020-00959-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disseminated Gonococcal Infection in a Japanese Man with Complement 7 deficiency with compound heterozygous variants. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, M., Hagiya, H., Ueda, Y., Ohtani, K., Fukumori, Y., Inoue, N., Wakamiya, N., Yoneda, N., Kimura, K., Nagasawa, M., Nakagami, F., Nishi, I., Sugimoto, K., Rakugi H.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 号: 13 ページ: e25265-e25265
  • DOI: 10.1097/md.0000000000025265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early Elevation of Complement Factor Ba Is a Predictive Biomarker for Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamura Hiroshi、Nakamae Hirohisa、Shindo Takero、Ohtani Katsuki、Hidaka Yoshihiko、Ohtsuka Yasufumi、Makuuchi Yosuke、Kuno Masatomo、Takakuwa Teruhito、Harada Naonori、Nishimoto Mitsutaka、Nakashima Yasuhiro、Koh Hideo、Hirose Asao、Nakamae Mika、Wakamiya Nobutaka、Hino Masayuki、Inoue Norimitsu
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 695037
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.695037
  • NAID: 120007124372
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2019853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-complement factor H (CFH) antibodies and a novel CFH gene mutation in an atypical hemolytic uremic syndrome patient with complement activation of the classical pathway. (2021)
  • 著者名/発表者名: Minato, S., Iijima, H., Nakao, H., Nishi, K., Hidaka, Y., Inoue, N., Kubota, M., Ishiguro, A.
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: - 号: 4 ページ: 274-277
  • DOI: 10.1080/25785826.2021.1905303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Granular C3 dermatosis-like immunological manifestation found in a case of acute generalized exanthematous pustulosis: Implication for the mechanism in C3 deposition to the epidermal basement membrane zone. (2021)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Omura R, Sugiura K, Kanazawa N, Inoue N, Qian H, Li X, Tsuruta D, Hashimoto T.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 48 号: 5
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eculizumab for Severe Thrombotic Microangiopathy Secondary to Surgical Invasive Stress and Bleeding (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yoko、Terashita Maho、Yazawa Masahiko、Yamasaki Yukitaka、Imamura Tomonori、Kibayashi Junichiro、Sawai Toshihiro、Hidaka Yoshihiko、Ohtani Katsuki、Inoue Norimitsu、Shibagaki Yugo
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 1 ページ: 93-99
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3315-19
  • NAID: 130007779300
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The importance of FDG-PET/CT parameters for the assessment of the immune status in advanced HNSCC (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Toshimitsu、Terasawa Kousuke、Aoki Mitsuhiro、Akazawa Takashi、Shibata Hirofumi、Kuze Bunya、Asano Takahiko、Kato Hiroki、Miyazaki Tatsuhiko、Matsuo Masayuki、Inoue Norimitsu、Ito Yatsuji
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: - 号: 4 ページ: 658-667
  • DOI: 10.1016/j.anl.2020.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria caused by CN-LOH of constitutional PIGB mutation and 70-kbp microdeletion on 15q (2020)
  • 著者名/発表者名: Langemeijer S, Schaap C, Preijers F, Jansen JH, Blijlevens N, Inoue N, Muus P, Kinoshita T, Murakami Y.
  • 雑誌名: Blood Ad. 巻: 4 ページ: 5755-5761
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An immune-stimulatory helix-loop-helix peptide: selective inhibition of CTLA-4/B7 interaction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ramanayake Mudiyanselage TMR, Michigami M, Ye Z, Uyeda A, Inoue N, Sugiura K, Fujii I, Fujiwara D
  • 雑誌名: ACS Chem Biol 巻: 15 号: 2 ページ: 360-368
  • DOI: 10.1021/acschembio.9b00743
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of laughter therapy on quality of life in patients with cancer: An open-label, randomized controlled trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Morishima Toshitaka、Miyashiro Isao、Inoue Norimitsu、Kitasaka Mitsuko、Akazawa Takashi、Higeno Akemi、Idota Atsushi、Sato Akira、Ohira Tetsuya、Sakon Masato、Matsuura Nariaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 6 ページ: 0219065-0219065
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0219065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement and inflammasome overactivation mediates paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with autoinflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hochsmann B, Murakami Y, Osato M, Knaus A, Kawamoto M, Inoue N, Hirata T, Murata S, Anliker M, Eggermann T, Jager M, Floettmann R, Hollein A, Murase S, Ueda Y, Nishimura JI, Kanakura Y, Kohara N, Schrezenmeier H, Krawitz PM, Kinoshita T.
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 12 ページ: 5123-5136
  • DOI: 10.1172/jci123501
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anticomplement therapy in bullous pemphigoid (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T.、Kanazawa N.、Inoue N.
  • 雑誌名: British Journal of Dermatology 巻: 181 号: 3 ページ: 448-449
  • DOI: 10.1111/bjd.18229
  • 査読あり
• [学会発表] 乳酸シグナルによるがんの免疫環境形成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第25回日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳酸シグナル依存的なヒストンH3アセチル化による遺伝子制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場崇、村岡聡、原勲、井上徳光
  • 学会等名: 第25回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] がんから分泌される乳酸依存的なヒストンH3のアセチル化誘導 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村岡聡、馬場崇、原勲、井上徳光
  • 学会等名: 第34回日本バイオセラピィ学会
• [学会発表] ゲノムワイドCRISPRスクリーニングによる乳酸シグナル解明の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場崇、遊佐宏介、井上徳光
  • 学会等名: 第49回和歌山悪性腫瘍研究会
• [学会発表] 自己炎症性疾患と自己炎症訓性角化症「自己炎症としての補体異常症」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第119回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 補体と疾患 ―補体の世界へようこそ― (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第56回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 「笑い」の免疫に対する効果を測れるか？ (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第67回日本臨床検査医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 補体系と臨床医学 -up to date-「補体系と疾患総論」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第122回日本小児科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 補体による生体防御機構と疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第4回和歌山小児感染・免疫・腫瘍研究会
  • 招待講演
• [学会発表] BIOCHEMICAL AND GENETIC ANALYSES OF COMPLEMENT-RELATED FACTORS IN JAPANESE PATIENTS WITH HYPERTENSIVE DISORDERS OF PREGNANCY (2019)
  • 著者名/発表者名: Norimitsu Inoue, Reiko Neki, Katsuki Ohtani, Yoshihiko Hidaka, Kazufumi Ida, Tae Yokouchi-Konishi, Atsushi Nakanishi, Jun Yoshimatsu, Koichi Kokame, Nobutaka Wakamiya, Toshiyuki Miyata
  • 学会等名: 17th European Meeting on complement in Human disease
  • 国際学会
• [学会発表] 「お笑い」が免疫に及ぼす影響の網羅的な解析第2報-わろてまえ劇場2018- (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光、赤澤隆、宮代勲、松浦成昭
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 補体システムと病気 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第3回 日本免疫不全・自己炎症学会
  • 招待講演
• [備考] 和歌山県立医科大学分子遺伝学講座
  • URL: https://www.wakayama-med.ac.jp/med/moleculargenetics/
• [備考] Researchmap-井上徳光
  • URL: https://researchmap.jp/read0166150
• [備考] 和歌山県立医科大学分子遺伝学講座
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/dept/igakubu/1606031/index.html