負の情動下の意思決定行動変容の神経基盤：拡張扁桃体-大脳基底核回路の探求

• 研究課題/領域番号: 19H03540
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51020:認知脳科学関連
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 中村 加枝 関西医科大学, 医学部, 教授 (40454607)
• 研究分担者: 永安 一樹 京都大学, 薬学研究科, 助教 (00717902) ; 石井 宏憲 関西医科大学, 医学部, 助教 (30636676) ; 山中 航 順天堂大学, スポーツ健康科学部, 准教授 (40551479) ; 安田 正治 関西医科大学, 医学部, 講師 (90744110) ; 上田 康雅 関西医科大学, 医学部, 講師 (60332954)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2021年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2020年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2019年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: serotonin / stress / decision making / amygdala / optogenetic stimulation / primate / basal ganglia / substantia nigra / セロトニン / 黒質網様部 / ストレス / 霊長類 / 光遺伝学 / 拡張扁桃体 / 黒質網様体 / 背側縫線核 / 自律神経反応 / 負の情動 / 扁桃体中心核 / 大脳基底核 / 光遺伝学的操作 / 意思決定 / 情動 / サル / 眼球運動

研究開始時の研究の概要

我々の意思決定の神経メカニズムについては、大脳皮質―基底核回路の抑制・脱抑制機構を中心に多くの知見がある。しかし、意思決定はその時の情動で変化し、特にストレス下では、衝動的・不適切な行動に至ることが経験される。本研究は、情動処理機構である扁桃体による大脳基底核回路の変容がそのメカニズムであるという仮説を検証する。異なる情動下で認知課題を行うサルとラットの扁桃体と大脳基底核諸核の行動課題関連活動が、自律神経反応（瞳孔・心拍数・皮膚温度）や行動のどの要素をどのように表現しているのかを明らかにする。情動の高次脳機能への影響の解明は、ストレスに誘発される多くの精神疾患の病態解明に寄与する。

研究成果の概要

本研究は、マカクサルとラットを用いて、ストレス下の認知・行動変容のメカニズムを扁桃体→大脳基底核相互関係とそれらに投射するセロトニン細胞が多く存在する背側縫線核(DRN)による制御の変化として明らかにすることを目的とした。ラットにおいては古典的条件づけ課題中に視床下部外側野→扁桃体基底外側核への経路の光遺伝学的操作を行った。マカクサルにおいては、異なる情動下で意思決定を行う課題を開発し、DRNからの単一神経細胞記録と、DRN→黒質や腹側被蓋野への投射の光遺伝学的操作により、扁桃体大脳基底核回路へのDRNからの投射が異なる情動特にストレス下の行動制御の要であることを明らかにできた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ストレスの神経機構は前頭葉・扁桃体を中心に知見が多い。一方、ストレス等の情動が意思決定や運動出現を変化させるメカニズムは未解明である。ストレス反応の場である扁桃体から意思決定の場である大脳基底核には複数の解剖学的結合が存在する。その中で本申請は、霊長類で解剖学的に強力な投射が確認されているものの機能が解明されていない扁桃体―黒質網様部・緻密部の情報の流れに焦点をあてた。さらに、この経路に対する背測縫線核を中心としたセロトニン系作用をサルにおいてはじめて光遺伝学的操作によって解明した。これまでの意思決定研究はneutralな情動下を前提としたが、本研究はより現実的な意思決定理論の構築に寄与する。

研究成果

• [雑誌論文] Dorsal raphe serotonergic neurons preferentially reactivate dorsal dentate gyrus cell ensembles associated with positive experience (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yuma、Kisaka Yuri、Nomura Kento、Nishitani Naoya、Andoh Chihiro、Koda Masashi、Kawai Hiroyuki、Seiriki Kaoru、Nagayasu Kazuki、Kasai Atsushi、Shirakawa Hisashi、Nakazawa Takanobu、Hashimoto Hitoshi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 3 ページ: 112149-112149
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 様々な視点から意思決定を考察する 薬理学的な視点から (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村加枝, 石井宏憲, 安田正治
  • 雑誌名: 精神科 巻: 41(4) ページ: 500-507
• [雑誌論文] Median raphe serotonergic neurons projecting to the interpeduncular nucleus control preference and aversion (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai Hiroyuki、Bouchekioua Youcef、Nishitani Naoya、Niitani Kazuhei、Izumi Shoma、Morishita Hinako、Andoh Chihiro、Nagai Yuma、Koda Masashi、Hagiwara Masako、Toda Koji、Shirakawa Hisashi、Nagayasu Kazuki、Ohmura Yu、Kondo Makoto、Kaneda Katsuyuki、Yoshioka Mitsuhiro、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 7708-7708
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35346-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Conditional regulation of blood pressure in response to emotional stimuli by the central nucleus of the amygdala in rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Ko Yamanaka, Hidefumi Waki
  • 雑誌名: Front Physiol 巻: 13 ページ: 820112-820112
  • DOI: 10.3389/fphys.2022.820112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Facial temperature and pupil size as indicators of internal state in primates (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka Koji、Nakamura Kae
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 175 ページ: 25-37
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient Receptor Potential Melastatin 3 Is Functionally Expressed in Oligodendrocyte Precursor Cells and Is Upregulated in Ischemic Demyelinated Lesions (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Kana、Shibasaki Koji、Nakazawa Hayaki、Kunimasa Ryotaro、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 44 号: 2 ページ: 181-187
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00510
  • NAID: 130007979613
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2021-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pronociceptive Roles of Schwann Cell?Derived Galectin-3 in Taxane-Induced Peripheral Neuropathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Madoka、Imai Satoshi、Matsumoto Mayuna、Iguma Yoko、Kawaguchi-Sakita Nobuko、Kotake Takeshi、Iwamitsu Yuki、Ntogwa Mpumelelo、Hiraiwa Ren、Nagayasu Kazuki、Saigo Mamiko、Ogihara Takashi、Yonezawa Atsushi、Omura Tomohiro、Nakagawa Shunsaku、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81 号: 8 ページ: 2207-2219
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-2799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intranasal oxytocin administration ameliorates social behavioral deficits in a POGZWT/Q1038R mouse model of autism spectrum disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Kohei、Matsumura Kensuke、Baba Masayuki、Kondo Momoka、Takemoto Tomoya、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 56-56
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00769-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Striatal TRPV1 activation by acetaminophen ameliorates dopamine D2 receptor antagonists-induced orofacial dyskinesia (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Koki、Nagashima Takuya、Asaoka Nozomi、Yamamoto Hiroki、Toda Chihiro、Kayanuma Gen、Siswanto Soni、Funahashi Yasuhiro、Kuroda Keisuke、Kaibuchi Kozo、Mori Yasuo、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: in press 号: 10 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.145632
  • NAID: 120007038817
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPM7 is an essential regulator for volume-sensitive outwardly rectifying anion channel. (2021)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Sato-Numata K, Hermosura MC, Mori Y, Okada Y
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 4 号: 4 ページ: 599-599
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eye gaze differences in school scenes between preschool children and adolescents with high-functioning autism spectrum disorder and those with typical development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki Y., Higuchi T., Yanagimoto Y., Kobayashi H., Noritake A., Nakamura K., Kaneko K.
  • 雑誌名: BioPsychoSocial medicine 巻: 15 号: 1 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1186/s13030-020-00203-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 社会的敗北ストレスによるセロトニンニューロンの変化とその役割について (2021)
  • 著者名/発表者名: 永安一樹, 金子周司
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 39(6) ページ: 727-730
• [雑誌論文] セロトニンと意思決定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村加枝 石井宏憲 安田正治
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 32 ページ: 979-983
• [雑誌論文] Novel characterization of subjective visual vertical in patients with unilateral spatial neglect (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Kimihiko、Nakamura Kae、Hashimoto Shingo、Wakida Masanori、Hase Kimitaka
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 163 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.02.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of pharmacological activities from chemical structures with graph convolutional neural networks (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai Miyuki、Nagayasu Kazuki、Shibui Norihiro、Andoh Chihiro、Takayama Kaito、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 525-525
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80113-7
  • NAID: 120006951708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute restraint stress augments the rewarding memory of cocaine through activation of α1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada, S., Yanagida, J., Sasase, H., Zhang, T., Li, X., Kamii, H., Domoto, M., Deyama, S., Hinoi, E., Yamanaka, A., Nishitani, N., Nagayasu, K., Kaneko, S., Minami, M., Kaneda, K.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 166 ページ: 107968-107968
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.107968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Dorsal Raphe Serotonin Neurons in the Balance between Reward and Aversion (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yuma、Takayama Kaito、Nishitani Naoya、Andoh Chihiro、Koda Masashi、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Nagayasu Kazuki、Yamanaka Akihiro、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 6 ページ: 2160-2160
  • DOI: 10.3390/ijms21062160
  • NAID: 120006826701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of neuron-type specific promoters in monkey genome and their functional validation in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y; Nishitani N; Yasuda M; Ueda Y; Fukui Y; Andoh C; Shirakawa H; Nakagawa T; Inoue K; Nagayasu K; Kasparov S; Nakamura K; Kaneko S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 518 号: 4 ページ: 619-624
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.101
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Encoding prediction signals during appetitive and aversive Pavlovian conditioning in the primate lateral hypothalamus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noritake A, Nakamura K.
  • 雑誌名: Journal of neurophysiology 巻: 121 号: 2 ページ: 396-417
  • DOI: 10.1152/jn.00247.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple neuronal circuits for variable object?action choices based on short- and long-term memories (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka Okihide、Yasuda Masaharu、Nakamura Kae、Isoda Masaki、Kim Hyoung F.、Terao Yasuo、Amita Hidetoshi、Maeda Kazutaka
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 52 ページ: 26313-26320
  • DOI: 10.1073/pnas.1902283116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Differential and temporally dynamic involvement of primate amygdala nuclei for social and reward information (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka K, Nakamura K
  • 学会等名: The 100th Anniversary Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] サル外側腕傍核における情動と認知行動の神経表現 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安田 正治, 中村 加枝
  • 学会等名: NEURO2022
  • 国際学会
• [学会発表] The primate model of decision making under stress (2022)
  • 著者名/発表者名: Kae Nakamura, Masaharu Yasuda
  • 学会等名: NEURO2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 制限時間依存的な意思決定戦略切替えメカニズムを研究するためのサルの新規採餌課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石井宏憲、中村加枝
  • 学会等名: NEURO2022
  • 国際学会
• [学会発表] 報酬および嫌悪刺激に対する予測的な血圧応答の獲得 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山中航、中川暁博、和気秀文
  • 学会等名: 第75回日本自律神経学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 情動処理の理解に向けた心血管応答の計測 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山中航, 和氣秀文
  • 学会等名: 生理研研究会 「心的状態の理解に向けた行動・生理的指標の計測と解析」
  • 招待講演
• [学会発表] Serotonin Brain and beyond (2021)
  • 著者名/発表者名: Kae Nakamura
  • 学会等名: 神経科学先端セミナー(筑波大学）
  • 招待講演
• [学会発表] Dominant processing of social, rather than reward information in the lateral nucleus of primate amygdala. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koji Kuraoka, Kae Nakamura.
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Dynamic interaction between emotional and cognitive signal in primate dorsal raphe nucleus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaharu Yasuda, Yasumasa Ueda, Kae Nakamura
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Characteristics of visuospatial analyses during the measure of subjective visual vertical in acute stroke patients. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Arima, Kae Nakamura, Kimihiko Mori, Kimitaka Hase
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] サル扁桃体の社会的情報と報酬情報の処理において、興奮性応答は抑制性応答よりも優位である (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉岡康治, 中村加枝
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] The role of primate striatum for decision making under different emotional context. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K.
  • 学会等名: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
  • 招待講演
• [学会発表] Combined representation of emotional salience and decision signals in primate dorsal raphe nucleus (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, M., Ueda, Y., Nakamura, K.
  • 学会等名: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Representation of social and emotional information in primate amygdala. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka, K., Nakamura, K.
  • 学会等名: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Combined representation of emotional salience and decision signals in primate dorsal raphe nucleus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, M., Ueda, Y., Nakamura, K.
  • 学会等名: Society for Neuroscience Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Segregated and overlapped processing of social and reward information in primate amygdala. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka, K., Nakamura, K.
  • 学会等名: Society for Neuroscience Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristics of subjective visual vertical in patients with unilateral spatial neglect. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori, K., Nakamura, K., Hashimoto, S., Wakita, M., Hase, K.
  • 学会等名: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
• [備考] 関西医科大学 生理学教室
  • URL: http://www.kmu.ac.jp/faculty/medical/category2/unit4.html