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Alzheimer病リスク遺伝子の発現制御による予防的治療開発に向けた基礎研究

研究課題

研究課題/領域番号 19H03546
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

西村 正樹  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 教授 (40322739)

研究分担者 中野 将希  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (00823890)
渡邊 直希  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (60769339)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2021年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワードアルツハイマー病 / リスク遺伝子 / ゲノム編集 / アミロイドβ / FAM3C / APP / 遺伝子発現制御 / 予防的介入 / 先制医療
研究開始時の研究の概要

孤発性Alzheimer病との連鎖が判明した遺伝子座の多くは非コード領域にあり、遺伝子発現の制御不調を介して発症リスクに影響する。従って、遺伝子発現制御への介入によって発症リスクを軽減できる可能性があり、その追求は先制医療の実現に向けた重要な取組みになる。なかでも、分子病態を惹起するAβの脳内蓄積に対するリスクを軽減することは根源的な病態抑止につながると期待される。本課題では、リスク遺伝子APP, ABCA7, FAM3Cを対象に、転写促進ないし抑制をゲノム改変を伴わずに可能にするCRISPR/dCas9システムの構築と最適化をモデル動物を用いて進め、新たな予防的治療法開発の基礎的知見を得る。

研究成果の概要

本課題では、Alzheimer病リスク遺伝子の発現制御におけるCRISPR/dCas9システムの有効性を検討した。まず、FAM3C遺伝子の転写制御機構の解析から、プロモーター領域と転写因子を同定して論文発表した。この結果をもとにsgRNAを設計し、培養細胞を用いて発現誘導の効率を比較した。また、サイズが小さいCas9を用いた解析やシナプシンIプロモーターを用いた神経特異的な系の構築を行った。併行して、APP遺伝子に関してもシステムの構築を行った。これらシステムをFAM3CないしAPP遺伝子の上流ゲノムをヒト化したマウスに試験投与し、両者において目的とする遺伝子の脳内発現変化を確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来の遺伝子治療に比しての優位性は、ゲノム改変を伴わない、オフターゲットが少ない、核酸の不安定性や免疫原性による問題がない、誘導と抑制の両方向デザインができる等である。様々なデザインによる微調節を可能にする可変性を有するところにも創造性が見出せる。一方、Alzheimer病の臨床治験の効果は乏しく、重篤な副作用をみるなど、展望は明るいとは言えない。この状況において、本課題の成果を用い、脳Aβ蓄積のリスクを分子レベルで制御することにより、発症を予防ないし遅延する介入は大きな可能性を示唆する。脳Aβ蓄積は正常老化に伴う認知機能の低下の原因でもあることから、多くの高齢者のQOL向上にも寄与できる。

報告書

(5件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2023 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 2件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 3件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Brain <scp>p3‐Alcβ</scp> peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer's amyloid β‐peptide2023

    • 著者名/発表者名
      Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S, Kasuga K, Kimura A, Moteki K, Abe R, Adachi S, Kinoshita S, Yoshizawa-Kumagaye K, Nishio H, Saito T, Saido TC, Yamamoto T, Nishimura M, Taru H, Sobu Y, Ohba H, Nishiyama S, Harada N, Ikeuchi T, Tsukada H, Ouchi Y, Suzuki T
    • 雑誌名

      EMBO Molecular Medicine

      巻: - 号: 5 ページ: 1-15

    • DOI

      10.15252/emmm.202217052

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Human FAM3C restores memory-based thermotaxis of Caenorhabditis elegans famp-1/m70.4 loss-of-function mutants.2022

    • 著者名/発表者名
      Nakano M, Imamura R, Sugi T, Nishimura M.
    • 雑誌名

      PNAS Nexus

      巻: 1 号: 5 ページ: 1-11

    • DOI

      10.1093/pnasnexus/pgac242

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bex1 is essential for ciliogenesis and harbours biomolecular condensate-forming capacity2022

    • 著者名/発表者名
      Hibino Emi、Ichiyama Yusuke、Tsukamura Atsushi、Senju Yosuke、Morimune Takao、Ohji Masahito、Maruo Yoshihiro、Nishimura Masaki、Mori Masaki
    • 雑誌名

      BMC Biology

      巻: 20 号: 1 ページ: 1-21

    • DOI

      10.1186/s12915-022-01246-x

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transcriptional downregulation of FAM3C/ILEI in the Alzheimer’s brain.2022

    • 著者名/発表者名
      Watanabe N, Nakano M, Mitsuishi Y, Hara N, Mano T, Iwata A, Murayama S, Suzuki T, Ikeuchi T, Nishimura M
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 31 号: 1 ページ: 122-132

    • DOI

      10.1093/hmg/ddab226

    • NAID

      120007186913

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Extracellular release of ILEI/FAM3C and amyloid-β is associated with the activation of distinct synapse subpopulations.2021

    • 著者名/発表者名
      Nakano M, Mitsuishi Y, Liu L, Watanabe N, Hibino E, Hata S, Saito T, Saido C T, Murayama S, Kasuga K, Ikeuchi K, Suzuki T, Nishimura M
    • 雑誌名

      Journal of Alzheimer’s disease

      巻: 80 号: 1 ページ: 159-174

    • DOI

      10.3233/jad-201174

    • NAID

      120007019774

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gm14230 controls Tbc1d24-cytoophidia and neuronal cellular juvenescence2021

    • 著者名/発表者名
      Morimune T, Tano A, Tanaka Y, Yukiue H, Yamamoto T, Maruo Y, Nishimura M, Tooyama I, Mori M
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 16 号: 4 ページ: 1-14

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0248517

    • NAID

      120007034814

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Potential Defense Mechanism Against Amyloid Deposition in Cerebellum2021

    • 著者名/発表者名
      Shahnur Alam, Masaki Nakano, Seiko Ishihara, Nobuto Kakuda, Tomohiro Miyasaka, Hina Uchiyama, Yuuna Shirai, Mohammad Moniruzzaman, Takashi Saito, Takaomi C. Saido, Masaki Nishimura, Satoru Funamoto
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 535 ページ: 25-32

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.12.036

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neuroepithelial cell competition triggers loss of cellular juvenescence2020

    • 著者名/発表者名
      Jam Faidruz Azura、Morimune Takao、Tsukamura Atsushi、Tano Ayami、Tanaka Yuya、Mori Yasuhiro、Yamamoto Takefumi、Nishimura Masaki、Tooyama Ikuo、Mori Masaki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 号: 1 ページ: 1-21

    • DOI

      10.1038/s41598-020-74874-4

    • NAID

      120006901557

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Generation of transgenic cynomolgus monkeys overexpressing the gene for amyloid-β precursor protein2020

    • 著者名/発表者名
      Seita Y, Morimura T, Watanabe N, Iwatani C, Tsuchiya H, Nakamura S, Suzuki T, Yanagisawa D, Tsukiyama T, Nakaya M, Okamura E, Muto M, Ema M, Nishimura M, Tooyama I.
    • 雑誌名

      Journal of Alzheimer's Disease

      巻: - 号: 1 ページ: 45-60

    • DOI

      10.3233/jad-191081

    • NAID

      120006859791

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Enhanced amyloid-β generation by γ-secretase complex in detergent-resistant membrane microdomains with reduced cholesterol levels2020

    • 著者名/発表者名
      Hata S, Hu A, Piao Y, Nakaya T, Taru H, Morishima-Kawashima M, Murayama S, Nishimura M, Suzuki T.
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 29 号: 3 ページ: 382-393

    • DOI

      10.1093/hmg/ddz297

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Lipid class composition of membrane and raft fractions from brains of individuals with Alzheimer's disease2019

    • 著者名/発表者名
      Kawatsuki A, Morita S-Y, Watanabe N, Hibino E, Mitsuishi Y, Sugi T, Murayama S, Nishimura M.
    • 雑誌名

      Biochemistry and Biophysics Reports

      巻: 20 ページ: 100704-100704

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2019.100704

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Decrease in p3‐Alcβ37 and p3‐Alcβ40, products of Alcadein β generated by γ‐secretase cleavages, in aged monkeys and patients with Alzheimer's disease2019

    • 著者名/発表者名
      Hata S、Omori C、Kimura A、Saito H、Kimura N、Gupta V、Pedrini S、Hone E、Chatterjee P、Taddei K、Kasuga K、Ikeuchi T、Waragai M、Nishimura M、Hu A、Nakaya T、Meijer L、Maeda M、Yamamoto T、Masters CL、Rowe CC、Ames D、Yamamoto K、Martins RN、Gandy S、Suzuki T
    • 雑誌名

      Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions

      巻: 5 号: 1 ページ: 740-750

    • DOI

      10.1016/j.trci.2019.09.015

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] PresenilinによるAβ産生のデュアル制御メカニズム2022

    • 著者名/発表者名
      西村正樹,渡邊直希,中野将希
    • 学会等名
      第41回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ニコチン受容体活性化のAPP代謝に与える影響2022

    • 著者名/発表者名
      中野 将希、三ツ石 弥千代、斉藤 貴志、西道 隆臣、西村 正樹
    • 学会等名
      第41回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Aβ代謝に与えるニコチン性アセチルコリン受容体活性化の影響2022

    • 著者名/発表者名
      中野 将希,斉藤貴志,西道隆臣,西村 正樹
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 新規Aβ産生抑制分子ILEIの発現低下によるアルツハイマー病リスクの検証2022

    • 著者名/発表者名
      渡邊直希,中野 将希.西村 正樹
    • 学会等名
      第41回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Extracellular release of ILEI/FAM3C and Aβ is associated with the activation of distinct synapse subpopulation.2021

    • 著者名/発表者名
      Nakano M, Mitsuishi Y, Liu L, Watanabe N, Saito T, Saido TC, Suzuki T, Nishimura M
    • 学会等名
      AAIC 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ニコチン性アセチルコリン受容体刺激がAβ産生に与える影響2021

    • 著者名/発表者名
      中野将希、斉藤貴志、西道隆臣、西村正樹.
    • 学会等名
      第40回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Aβ産生抑制分子ILEI/FAM3Cの発現制御機構2021

    • 著者名/発表者名
      渡邊直希、村山繁雄、西村正樹
    • 学会等名
      第40回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Extracellular release of ILEI/FAM3C and Aβ is associated with the activation of distinct synapse subpopulation.2020

    • 著者名/発表者名
      Nakano M, Mitsuishi Y, Watanabe N, Saito T, Saido TC, Suzuki T, Nishimura M
    • 学会等名
      AAIC 2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Aβ産生を抑制するFAM3C/ILEIは線虫において記憶学習に関連する2020

    • 著者名/発表者名
      中野将希、杉拓磨、西村正樹
    • 学会等名
      第39回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Aβ産生を抑制するILEI/FAM3Cの転写制御メカニズム解析2020

    • 著者名/発表者名
      渡邊直希、中野将希、西村正樹
    • 学会等名
      第39回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] アルツハイマー脳におけるラフトの脂質変化とγセクレターゼの局在・機能変化2020

    • 著者名/発表者名
      羽田沙緒里、胡安琪、村山繁雄、森島真帆、西村正樹、鈴木利治
    • 学会等名
      第39回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] なぜAβ沈着は大脳で多く小脳で少ないのか?―小脳からの盛んなAβ排出ー2020

    • 著者名/発表者名
      Alam Shahnur、中野将希、石原聖子、宮坂知宏、角田伸人、斉藤貴志、西道隆臣、西村正樹、舟本 聡
    • 学会等名
      第39回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Synaptic activity-dependent release of presynaptic ILEI/FAM3C2019

    • 著者名/発表者名
      Nakano M, Mitsuishi Y, Watanabe N, Hibino E, Saito T, Saido TC, Suzuki T, Nishimura M.
    • 学会等名
      AAIC 2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 脳Aβ産生の制御にはたらく分子の探索と解析2019

    • 著者名/発表者名
      西村正樹
    • 学会等名
      第46回日本脳科学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Presynaptic ILEI/FAM3C is released in an activity-dependent manner like Aβ exocytosis2019

    • 著者名/発表者名
      中野将希、三ツ石弥千代、渡邊直希、日比野絵美、杉拓磨、斉藤貴志、西道隆臣、鈴木利治、西村正樹
    • 学会等名
      Neuro2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 大脳皮質におけるILEI/FAM3CおよびAβの間質液への分泌様式に関する比較検討2019

    • 著者名/発表者名
      中野将希, 三ツ石弥千代, 渡邊直希, 日比野絵美, 斉藤貴志, 西道隆臣, 鈴木利治, 西村正樹
    • 学会等名
      第38回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2024-01-30  

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