てんかんの根治を目的としたけいれん準備性の定量法開発とその応用

• 研究課題/領域番号: 19H03550
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 北海道大学 (2021-2023); 大阪市立大学 (2020); 名古屋市立大学 (2019)
• 研究代表者: 竹内 雄一 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (70588384)
• 研究分担者: 大澤 匡弘 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (80369173)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2022年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2021年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: てんかん / 脳波 / 発作感受性 / バイオマーカー / クロススペクトル因子分析法 / 脳深部刺激 / 非侵襲的脳刺激 / 機械学習 / けいれん準備性 / 局所電場電位

研究開始時の研究の概要

てんかんは脳内にけいれん準備性が形成されて、発作を繰り返し起こすようになる病態である。てんかんを根治するためには、けいれん準備性を客観的に評価し、低減・消去する手法を開発する必要がある。しかしこれまでけいれん準備性の実態が不明で、その評価が困難であることが根治療法の研究開発を妨げてきた。そこで本研究では、まずてんかん動物モデルおよびてんかん患者の神経活動記録からけいれん準備性を説明するパターンを情報学的手法で抽出・同定し、その程度をスコアとして定量化する技術を確立する。次にその定量法と経頭蓋脳深部刺激法等を組み合わせ、けいれん準備性スコアを低減する手法を見いだすことを目的とする。

研究成果の概要

てんかんの根治のためには、脳内に生じた発作感受性を定量的かつ効率的に評価し、その程度を低減・消去する手法が必要である。そこで本研究では、てんかんの発作感受性を定量化する技術、および時間特異的脳活動介入によるてんかん発作の制御技術を確立し、発作感受性の低減・消去法の技術的基盤を築くことを目的とした。まず、疾患モデル動物の多脳領域脳活動を人工知能技術の一種であるクロススペクトル因子分析法で解析することで、発作感受性の定量化に成功した。さらに、時間特異的な脳活動介入法によるてんかん発作の制御を達成した。今後、当該技術の組み合わせにより、てんかん発作感受性の低減・消去法を創出できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在のてんかんの薬物療法は基本的に生涯続く対症療法であり就学就労妊娠制限で社会的損失を生じるため、根治療法を開発する必要がある。そのためには、一度脳内に形成された発作感受性を低減・消去する方法を見いだす必要があるが、発作感受性の定量法の欠如がてんかん根治療法の研究開発を妨げてきた。本研究により確立された、人工知能技術を利用した多脳領域脳活動データの解析によるてんかん発作感受性の定量法は、今後のてんかんの根治療法の研究開発における基盤的技術となる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] セゲド大学(ハンガリー)
• [国際共同研究] ニューヨーク大学(米国)
• [国際共同研究] セゲド大学(ハンガリー)
• [国際共同研究] ニューヨーク大学/ハーバード大学(米国)
• [国際共同研究] セゲド大学(ハンガリー)
• [国際共同研究] ニューヨーク大学/デューク大学/ハーバード大学(米国)
• [国際共同研究] シンガポール国立大学(シンガポール)
• [国際共同研究] セゲド大学(ハンガリー)
• [国際共同研究] ニューヨーク大学/ハーバード大学/デューク大学(米国)
• [国際共同研究] シンガポール国立大学(シンガポール)
• [雑誌論文] Reinstating olfactory bulb-derived limbic gamma oscillations alleviates depression-like behavioral deficits in rodents (2023)
  • 著者名/発表者名: Li, Q.*, Takeuchi, Y.*, Wang, J., Barcsai, L., Pedraza, L.K., Kozak, G., Nakai, S., Kato, S., Kobayashi, K., Ohsawa, M., Lorincz, M.L., Devinsky, O., Buzsaki, G. and Berenyi, A. * Equal contribution
  • 雑誌名: Neuron 巻: 111 号: 13 ページ: 2065
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2023.04.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Time-targeted stimulation of the bran rewarding system as a novel brain disorder treatment (2023)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Takeuchi Y
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 49 ページ: 154-156
• [雑誌論文] Editorial: Oscillotherapeutics - Toward real-time control of pathological oscillations in the brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Li Q, Kawano T, Nagai J, Mima T
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: 16 ページ: 1021616-1021616
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2022.1021616
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Closed-loop brain stimulation to reduce pathologic fear (2022)
  • 著者名/発表者名: Sierra RO, Pedraza LK, Barcsai L, Peijin A, Kozak G, Takeuchi Y, Lorincz ML, Devinsky O, Buzsaki G, Berenyi A
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: 501314-501314
  • DOI: 10.1101/2022.07.24.501314
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 超音波ニューロモデュレーション (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹内雄一、関和彦
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 40 ページ: 249-253
• [雑誌論文] Reinstating olfactory bulb derived limbic gamma oscillations alleviates depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Takeuchi Y, Wang J, Barcsai L, Pedraza L, Kozak G, Nakai S, Kato S, Kobayashi K, Ohsawa M, Lorincz ML, Devinsky O, Buzsaki G, Berenyi A
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: 2022.02.01 ページ: 478683-478683
  • DOI: 10.1101/2022.02.01.478683
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced MC4R signaling alters nociceptive thresholds associated with red hair (2021)
  • 著者名/発表者名: Robinson KC, Kemeny LV, Fell GL, Hermann AL, Allouche J, Ding W, Yekkirala A, Hsiao JJ, Su MY, Theodosakis N, Kozak G, Takeuchi Y, Shen S, Berenyi A, Mao J, Woolf CJ, Fisher DE
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 7 号: 14
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd1310
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Medial Septum as a Potential Target for Treating Brain Disorders Associated With Oscillopathies (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Yuichi、Nagy Anett J.、Barcsai Livia、Li Qun、Ohsawa Masahiro、Mizuseki Kenji、Berenyi Antal
  • 雑誌名: Frontiers in Neural Circuits 巻: 15 ページ: 701080-701080
  • DOI: 10.3389/fncir.2021.701080
  • URL: https://localhost/en/publications/890e390b-0ec7-42a7-8ede-1dd1abbecf91
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] オシレーション治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹内雄一
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 39 ページ: 847-851
• [雑誌論文] Closed-loop stimulation of the medial septum terminates epileptic seizures (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Harangozo M, Pedraza L, Foldi T, Kozak G, Li Q, Berenyi A
  • 雑誌名: Brain 巻: 114 号: 3 ページ: 885-908
  • DOI: 10.1093/brain/awaa450
  • NAID: 130008001593
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a neural probe integrated with high-efficiency MicroLEDs for in vivo application (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga H, Takagi T, Shinko D, Nakayama Y, Takeuchi Y, Nishikawa A, Loesing A, Ohsawa M, Sekiguchi H
  • 雑誌名: Jpn J Appl Phys 巻: 60 号: 1 ページ: 16503-16503
  • DOI: 10.35848/1347-4065/abcffa
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oscillotherapeutics - Time-targeted interventions in epilepsy and beyond (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Berenyi A
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 152 ページ: 87-107
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.01.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Closed-loop stimulation of the medial septum terminates epileptic seizures (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Harangozo M, Pedraza L, Foldi T, Kozak G, Berenyi A
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: 3
  • DOI: 10.1101/2020.03.09.982827
  • NAID: 130008001593
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tonic GABAergic Inhibition Is Essential for Nerve Injury-Induced Afferent Remodeling in the Somatosensory Thalamus and Ectopic Sensations (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagumo Y, Ueta Y, Nakayama H, Osaki H, Takeuchi Y, Uesaka N, Kano M, Miyata M
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 31 号: 12 ページ: 107797-107797
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107797
  • NAID: 120007053424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The metabotropic glutamate receptor subtype 1 regulates development and maintenance of lemniscal synaptic connectivity in the somatosensory thalamus (2019)
  • 著者名/発表者名: Narushima M, Yagasaki Y, Takeuchi Y, Aiba A, Miyata M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 14 号: 12 ページ: 820-820
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0226820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A collagen-coated PGA conduit for interpositional-jump graft with end-to-side neurorrhaphy for treating facial nerve paralysis in rat (2018)
  • 著者名/発表者名: Niimi Yosuke、Matsumine Hajime、Takeuchi Yuichi、Osaki Hironobu、Tsunoda Satoshi、Miyata Mariko、Yamato Masayuki、Sakurai Hiroyuki
  • 雑誌名: Microsurgery 巻: Epub ahead of print 号: 1 ページ: 70-80
  • DOI: 10.1002/micr.30291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Bidirectional GABAergic and cholinergic modulation of delta-band activities in a hippocampal-like circuit in silico (2023)
  • 著者名/発表者名: Itagaki K, Minami M, Takeuchi Y
  • 学会等名: The 100th Anniversary Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
• [学会発表] Transcranial sonoporation technology for non-invasive gene transfection to neurons in the cerebral cortex (2023)
  • 著者名/発表者名: Mimura T, Chan M, Minami M, Takeuchi Y
  • 学会等名: The 143rd Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
• [学会発表] Controlling pathologic fear expression through closed-loop brain stimulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Sierra RO, Pedraza LK, Barcsai L, Peijin A, Kozak G, Takeuchi Y, Lorincz M, Berenyi A
  • 学会等名: The 52nd SfN Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Reinstating olfactory bulb derived limbic gamma oscillations alleviates depression-like behavioral deficits in rodents (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Takeuchi Y, Wang J, Barcsai L, Pedraza KL, Kozak G, Nakai S, Kato S, Kobayashi K, Ohsawa M, Lorincz ML, Devinsky O, Buzsaki G, Berenyi A
  • 学会等名: The 52nd SfN Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A neural basis of decision-making under conflicting predictions of reward and punishment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Chan M, Li Q, Pedraza L, Sierra R, Minami M, Berenyi A, Takeuchi Y
  • 学会等名: The 52nd SfN Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Initial evidence, safety and feasibility of Intersectional Short Pulse stimulation, a novel spatio-temporally focused closed-loop neuromodulation for drug resistant focal epilepsy (2022)
  • 著者名/発表者名: Chadaide Z, Fabo D, Barcsai L, Pejin A, Foldi T, Furuglyas K, Somogyvari Z, Gyurkovics T, Nadasdi M, Rafi P, Kamondi A, Buzsaki G, Devinsky O, Eross LG, Berenyi A
  • 学会等名: The 52nd SfN Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A neural basis of decision-making under conflicting predictions of reward and punishment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Chan M, Li Q, Pedraza L, Sierra R, Berenyi A, Minami M, Takeuchi Y
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Decoding and quantification of seizure susceptibility with cross-regional oscillatory brain activity patterns in a rat model of temporal lobe epilepsy (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Li Q, Berenyi A, Minami M
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Reduced operant task engagement and altered neural oscillations in a triple-hit rat model of schizophrenia (2022)
  • 著者名/発表者名: Chan M, Li Q, Horvath G, Berenyi A, Minami M, Takeuchi Y
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Closed-loop control of neurological and psychiatric disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y
  • 学会等名: BPCNPNPPP4
  • 招待講演
• [学会発表] Reinstating olfactory bulb derived limbic gamma oscillations alleviates depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Takeuchi Y, Wang J, Barcsai L, Pedraza KL, Kozak G, Nakai S, Kato S, Kobayashi K, Ohsawa M, Lorincz ML, Berenyi A
  • 学会等名: IBRO Workshop 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Controlling pathological fear expression through closed-loop brain stimulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Barcsai L, Sierra R, Pedraza L, Lakos B, Pejin A, Kozak G, Takeuchi Y, Foldi T, Lorincz M, Berenyi A
  • 学会等名: IBRO Workshop 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Closed-loop stimulation of the medial septum terminates epileptic seizures (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 招待講演
• [学会発表] Closed-loop brain stimulation for controlling epileptic seizures (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y
  • 学会等名: The 51st Annual Meeting of the Japanese Society of Clinical Neurophysiology
  • 招待講演
• [学会発表] Closed-loop stimulation of the medial septum terminates epileptic seizures (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y
  • 学会等名: The 94th Annual Meeting of the Japan Pharmacological Society
• [学会発表] Closed-loop brain stimulation for epileptic seizures and beyond (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y
  • 学会等名: The 98th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] The metabotropic glutamate receptor subtype 1 regulates development and maintenance of lemniscal synaptic connectivity through cortical activity in the somatosensory thalamus (2020)
  • 著者名/発表者名: Narushima M, Yagasaki Y, Takeuchi Y, Aiba A, Miyata M
  • 学会等名: FENS Meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Controlling fear expression through closed-loop intervention: Sharp-waves ripples triggering medial forebrain bundle stimulation enhance extinction and induce long-lasting fear attenuation (2020)
  • 著者名/発表者名: Pedraza L, Sierra R, Takeuchi Y, Kozak G, Peijin A, Berenyi A
  • 学会等名: FENS Meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Controlling fear expression through closed-loop intervention: Sharp-waves ripples triggering medial forebrain bundle stimulation enhance extinction and induce long-lasting fear attenuation (2020)
  • 著者名/発表者名: Pedraza L, Sierra R, Takeuchi Y, Kozak G, Peijin A, Berenyi A
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] On-demand interventions of epileptic seizures and beyond (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Closed-loop stimulation of the medial septum terminates epilepsy seizures in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Harangozo M, Pedraza L, Foldi T, Kozak G, Berenyi A
  • 学会等名: The 93th Annual Meeting of the Japan Pharmacological Society
• [学会発表] 時空間特異的な脳活動介入によるてんかんの制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹内雄一
  • 学会等名: 第29回神経行動薬理学若手研究者の集い
• [学会発表] A closed-loop proxy-intervention of epileptic seizures (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Harangozo; M, Pedraza L, Foldi T, Kozak G, Berenyi A
  • 学会等名: IBRO Workshop 2020
  • 国際学会
• [学会発表] The functional role of altered olfactory network synchrony in the development of depression (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Takeuchi Y, Kozak G, Ohsawa M, Harangozo M, Berenyi A
  • 学会等名: IBRO Workshop 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Closed-loop manipulation of hippocampal ripples reduce persistent fear expression in animal model of posttraumatic-stress disorder (2020)
  • 著者名/発表者名: Pedraza L, Sierra R, Takeuchi Y, Kozak G, Peijin A, Barcsai L, Berenyi A
  • 学会等名: IBRO Workshop 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Coding of self-motion-induced and self-independent visual motion in the rat dorsomedial striatum (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagy A, Takeuchi Y, Berenyi A
  • 学会等名: IBRO Workshop 2020
  • 国際学会
• [図書] Oscillotherapeutics - Toward Real-Time Control of Pathological Oscillations in the Brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Kawano T, Li Q, Mima T, Nagai J
  • 総ページ数: 109
  • 出版者: Lausanne: Frontiers Media SA.
  • ISBN: 9782889764587
• [図書] タウ・バイオロジー（細胞 2021.1） (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹内雄一（分担執筆）
  • 総ページ数: 68
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 神経難病の治療開発update（BIO Clinica 2020.8） (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹内雄一（分担執筆）
  • 総ページ数: 106
  • 出版者: 北隆館
• [図書] てんかんの進歩（Medical Science Digest 2020.2） (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹内雄一（分担執筆）
  • 総ページ数: 60
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 神経精神疾患のイメージング（Medical Science Digest 2020.6） (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹内雄一（分担執筆）
  • 総ページ数: 88
  • 出版者: 北隆館
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/ytake/
• [備考] 個人ウェブサイト
  • URL: https://ytake.org/
• [備考] 研究グループウェブサイト
  • URL: https://ytakelab.notion.site/Takeuchi-lab-e8b576adbca245e3b633705c65abce80
• [備考] 個人ホームページ
  • URL: https://ytake.org/
• [学会・シンポジウム開催] Symposium: Cutting-edge closed-loop and non-invasive brain stimulation technologies for neurological and psychiatric disorders (2020)