| 研究課題/領域番号 |
19H03550
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 大阪市立大学 (2021)
名古屋市立大学 (2019-2020) |
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研究代表者 |
竹内 雄一 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (70588384)
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| 研究分担者 |
大澤 匡弘 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (80369173)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2021年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
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| キーワード | てんかん / 脳波 / けいれん準備性 / バイオマーカー / 機械学習 / 局所電場電位 / 発作感受性 / クロススペクトル因子分析法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
てんかんは脳内にけいれん準備性が形成されて、発作を繰り返し起こすようになる病態である。てんかんを根治するためには、けいれん準備性を客観的に評価し、低減・消去する手法を開発する必要がある。しかしこれまでけいれん準備性の実態が不明で、その評価が困難であることが根治療法の研究開発を妨げてきた。そこで本研究では、まずてんかん動物モデルおよびてんかん患者の神経活動記録からけいれん準備性を説明するパターンを情報学的手法で抽出・同定し、その程度をスコアとして定量化する技術を確立する。次にその定量法と経頭蓋脳深部刺激法等を組み合わせ、けいれん準備性スコアを低減する手法を見いだすことを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
てんかんは脳内にけいれん準備性が形成されて、発作を繰り返し起こすようになる病態である。てんかんを根治するためには、けいれん準備性を客観的に評価し、低減・消去する手法を開発する必要がある。しかしこれまでけいれん準備性の実態が不明であり、その評価が困難であることが根治療法の研究開発を妨げてきた。そこで本研究では、まずてんかんラットにおける全脳の神経活動からけいれん準備性を説明する脳活動パターンを情報学的手法で抽出・同定し、その程度をけいれん準備性スコアとして定量化する技術を確立する。次に同定したけいれん準備性脳活動パターンの解析とその定量法を用いて、けいれん準備性スコアを低減・消去する手法を探索することを目的とする。初年度は以下の項目を達成した。
1. モデル動物における大規模電気生理学記録：全身けいれんが問題となる側頭葉てんかんを対象とし、海馬電気キンドリングラットを用いた。当該てんかんラットの多脳領域（海馬、梨状皮質、嗅内皮質、扁桃体、前頭前皮質、帯状回、体性感覚、運動野）に慢性電極留置処置を行い、自由行動下で細胞外記録を行った。覚醒・睡眠時の記録を、キンドリング（けいれん準備性の形成）の前中後に連日行った。
2. けいれん準備性を説明する脳活動パターンの同定・モデル化：前項で取得した電気生理学記録をクロススペクトル因子分析法で解析した。この脳領域間の同期性振動（オシレーション）に注目した情報学的手法により、けいれん準備性を説明する脳活動パターンを抽出同定し、モデル化することに成功した。即ち当該モデルを用いて、キンドリング処置前後の脳活動記録について、けいれん準備性スコアを定量化し、識別することに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本研究遂行に際して重要な技術的課題である「けいれん準備性を説明する脳活動パターンの抽出・モデル化」を既に達成できたため。さらに当該モデルを用いて、任意の脳活動記録のけいれん準備性スコアを定量化する技術的基盤を築いた。そのため「当初の計画以上に進展している」と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
初年度の成果を受け、動物実験の例数追加とクロススペクトル因子分析を継続し、けいれん準備性脳活動モデルの精度を高める。次に、けいれん準備性脳活動モデルの発作感受性バイオマーカーとしての妥当性および有用性を評価する。
1. てんかんモデル動物における大規模電気生理学記録：引き続き海馬電気キンドリングラットを用いる。自由行動下における、多脳領域からの慢性細胞外記録データを収集する。記録は、キンドリング（けいれん準備性の形成）の前中後に連日行う。
2. けいれん準備性を説明する脳活動パターンモデルの解析：前項で取得した多くの電気生理学記録を用いて、モデルをさらに訓練し、けいれん準備性の定量化精度を高める。さらに同定したモデルを分析し、けいれん準備性に特異的なオシレーションパターン、即ちどの脳領域間で、どの周波数で、どの程度の位相遅延で、どちらの向きに、どの程度の情報量が流れているかを解析する。
3. けいれん準備性脳活動モデルの発作感受性バイオマーカーとしての妥当性評価：前項で抽出同定した脳活動モデル群の、発作感受性バイオマーカーとしての妥当性を評価する。そのため、まずけいれん準備性脳活動モデル群による各けいれん準備性スコアと発作感受性との相関関係を検討する。即ち各けいれん準備性スコアにより自発発作を予測できるか検討する。次にけいれん準備性脳活動と発作感受性との因果関係を検証する。そのためLoss-Of-Function解析として、各けいれん準備性脳活動パターンのハブとなる脳領域を化学遺伝学的操作で一時的に抑制した際、自発発作頻度が減少するか検討する。次にGain-Of-Function解析として、光遺伝学的操作でけいれん準備性脳活動パターンの中心的なオシレーションを脳内に人為的に生じた際、自発発作頻度が増えるか検討する。
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