ドライバー変異と協調して白血病発症を修飾する遺伝的素因の探索

• 研究課題/領域番号: 19H03555
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 清水 律子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (40226262)
• 研究分担者: 平野 育生 東北大学, 医学系研究科, 講師 (00708117) ; 長谷川 敦史 東北大学, 医学系研究科, 助教 (80747460)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2019年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 白血病 / 転写因子 / 遺伝的素因 / 純赤白血病発 / GATA1 / Ras変異 / ドライバー変異 / 純席白血病 / 純赤白血病

研究開始時の研究の概要

がんは、環境要因と遺伝的要因とが合わさって発症する多因子疾患と考えられている。詳細な家系解析から、原因遺伝子を含む複数の遺伝的素因が発がんに関与している可能性が蓄積されている。しかし、がん抑制遺伝子やがん原遺伝子などの明かなドライバー変異を除いては、発がんを修飾する遺伝的素因の研究は国内外を通じて全くない。本研究は白血病を自然発症する「家族性腫瘍」モデルマウス系統を用いて、伝統的なマウス遺伝学と先端的なゲノム編集技術や情報解析を組み合わせて、インシデンタルに働く「がん体質」の検証と、「がん体質」とドライバー変異との協調機構の解析を行う独創的な研究である。

研究成果の概要

赤血球の分化、増殖、アポトーシス死を制御するGATA1転写因子の機能低下アリルをヘテロに持つマウスは、前赤芽球の異常蓄積を生じ、一部に赤白血病を発症する。この発症率はマウス系統で異なり、Balb/c、DBA/2、C3H/HeJ系統では殆ど発症しないが、C57BL/6、129X1/Sv系統の遺伝的背景では有意に白血病を発症することから、白血病発症を修飾する遺伝的素因が存在することが示唆された。本研究では、C57BL/6と129X1/Sv系統が、それぞれ、常染色体劣性、および、常染色体優性に発症頻度を修飾していること、その遺伝的素因がRASシグナルの活性化に関与する可能性を見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

家族内発症疾患の多くにおいてその関連遺伝子が同定され、医療の方向性はゲノム情報に基づく個別化治療・予防に向けて大きく舵を切っている。現在までに多数の白血病関連遺伝子変異が報告されているが、同じ遺伝子型をもつ家族内においても病態の重症度や発症経過が様々であることから、疾患発症を修飾する遺伝的要因の存在も示唆されている。本研究により、定常状態では機能しないが、遺伝的がん関連多型を保持するとき、または、de novo発がんに関わるドライバー変異を獲得したとき、のみに働くインシデンタルな「がん体質」の存在を明らかにした。本研究により「がん体質」の保有の有無による個別化予防についての研究が進むと考える。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [雑誌論文] Design and Progress of Child Health Assessments at Community Support Centers in the Birth and Three-Generation Cohort Study of the Tohoku Medical Megabank Project (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Kobayashi M, Minegishi N, Kikuya M, Obara T, Ishikuro M, Yamanaka C, Onuma T, Murakami K, Ueno F, Noda A, Uruno A, Sugawara J, Suzuki K, Kodama EN, Hamanaka Y, Tsuchiya M, Kogure M, Nakaya N, Taira M, Sakurai-Yageta M, Tamahara T, Kawashima J, Goto M, Otsuki A, Shimizu R,Ogishima A,1, Hashizume H, et al.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 259 号: 2 ページ: 93-105
  • DOI: 10.1620/tjem.2022.J103
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide Association Study of Axial Length in Population-based Cohorts in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Fuse N, Sakurai M, Motoike IN., Kojima K, Takai-Igarashi T, et al.
  • 雑誌名: Ophthalmology Science 巻: 2 号: 1 ページ: 100113-100113
  • DOI: 10.1016/j.xops.2022.100113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization and Demonstration of Mock Communities as Control Reagents for Accurate Human Microbiome Community Measurements (2022)
  • 著者名/発表者名: Tourlousse Dieter M.、Narita Koji、Miura Takamasa、Ohashi Akiko、Matsuda Masami、Ohyama Yoshifumi、Shimamura Mamiko、Furukawa Masataka、Kasahara Ken、Kameyama Keishi、Saito Sakae、Goto Maki、Shimizu Ritsuko、Mishima Riko、Nakayama Jiro、Hosomi Koji、Kunisawa Jun、Terauchi Jun、Sekiguchi Yuji、Kawasaki Hiroko
  • 雑誌名: Microbiology Spectrum 巻: 10 号: 2
  • DOI: 10.1128/spectrum.01915-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterozygous variants in GATA2 contribute to DCML deficiency in mice by disrupting tandem protein binding. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Hayasaka Y, Morita M, Takenaka Y, Hosaka Y, Hirano I, Yamamoto M, Shimizu R.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: - 号: 1 ページ: 376-376
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03316-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of <i>Atg2b</i> and <i>Gskip</i> Impairs the Maintenance of the Hematopoietic Stem Cell Pool Size (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Shun-suke、Hasegawa Atsushi、Ishimura Ryosuke、Tamura Naoki、Kageyama Shun、Komatsu-Hirota Satoko、Abe Manabu、Ling Yiwei、Okuda Shujiro、Funayama Manabu、Kikkawa Mika、Miura Yoshiki、Sakimura Kenji、Narita Ichiei、Waguri Satoshi、Shimizu Ritsuko、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 42 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1128/mcb.00024-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Study Profile of the Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hozawa A, Tanno K, Nakaya N, Nakamura T, Tsuchiya N, Hirata T, Narita A, Kogure M, Nochioka K, Sasaki R, Takanashi N, Otsuka K, Sakata K, Kuriyama S, Kikuya M, 13名略, Kobayashi T, 53名略, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 31 号: 1 ページ: 65-76
  • DOI: 10.2188/jea.JE20190271
  • NAID: 130007966030
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 年月日: 2021-01-05
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral microbiome analysis in prospective genome cohort studies of the Tohoku Medical Megabank Project (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Aoki Y, Tamahara T, Goto M, Matsui H, Kawashima J, Danjoh I, Hozawa A, Kuriyama S, Suzuki Y, Fuse N, Kure S, Yamashita R, Tanabe O, Minegishi N, Kinoshita K, Tsuboi A, Shimizu R, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Front Cell Infect Microbiol. 巻: -
  • DOI: 10.3389/fcimb.2020.604596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the interaction between BMP9 and endoglin on erythroid progenitors promotes erythropoiesis in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi A, Hirano I, Narusawa S, Shimizu K, Ariyama H, Yamawaki K, Nagao K, Yamamoto M, Shimizu R
  • 雑誌名: Gene Cell. 巻: 26 ページ: 782-797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression changes related to bone mineralization, blood pressure and lipid metabolism in mouse kidneys after space travel. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Iwamura Y, Nakai T, Kato K, Otsuki A, Uruno A, Saigusa D, Taguchi K, Suzuki M, Shimizu R, Yumoto A, Okada R, Shirakawa M, Shiba D, Takahashi S, Suzuki T, Yamamoto M
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 plays a critical role in the metabolic response during and after spaceflight (2021)
  • 著者名/発表者名: Uruno A、Saigusa D、Suzuki T、Yumoto A、Nakamura T、Matsukawa N、Yamazaki T、Saito R、Taguchi K、Suzuki M、Suzuki N、Otsuki A、Katsuoka F、Hishinuma E、Okada R、Koshiba S、Tomioka Y、Shimizu R、Shirakawa M、Kensler TW.、Shiba D、Yamamoto M
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 1381
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02904-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] dbTMM: an integrated database of large-scale cohort, genome and clinical data for the Tohoku Medical Megabank Project. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogishima S, Nagaie S, 他50名
  • 雑誌名: Human Genome 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A non-mosaic transchromosomic mouse model of Down syndrome carrying the long arm of human chromosome 21 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Yasuhiro、Gao Feng J、Li Yicong、Moyer Anna J、Devenney Benjamin、Hiramatsu Kei、Miyagawa-Tomita Sachiko、Abe Satoshi、Kazuki Kanako、Kajitani Naoyo、Uno Narumi、Takehara Shoko、Takiguchi Masato、Yamakawa Miho、Hasegawa Atsushi、Shimizu Ritsuko、Matsukura Satoko、Noda Naohiro、et al.
  • 雑誌名: eLife 巻: 9 ページ: 1-29
  • DOI: 10.7554/elife.56223
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative and qualitative impairments in GATA2 and myeloid neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Yamamoto M
  • 雑誌名: IUBMB Life 巻: 72 号: 1 ページ: 142-150
  • DOI: 10.1002/iub.2188
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA転写因子群と血液疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水律子
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 9 ページ: 1112-1119
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.1112
  • NAID: 130007937121
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] GATA2 hypomorphism induces chronic myelomonocytic leukemia in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada Nobuhiko、Hasegawa Atsushi、Hirano Ikuo、Yamamoto Masayuki、Shimizu Ritsuko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1183-1193
  • DOI: 10.1111/cas.13959
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and Molecular Characterization of Human Ring Sideroblasts: a Key Role of Ferrous Iron in Terminal Erythroid Differentiation and Ring Sideroblast Formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Fujiwara T, Hatta S, Morita M, Ono K, Suzuki C, Fukuhara N, Onishi Y, Nakamura Y, Kawamata S, Shimizu R, Yamamoto M, Harigae H.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 39 号: 7
  • DOI: 10.1128/mcb.00387-18
  • 査読あり
• [学会発表] 好塩基球・好酸球数に影響を与える GATA2 遺伝子遠位造血エンハンサーバリアント (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子、佐藤佳歩 、野本恵莉香、日高高徳、大根田絹子、山本雅之、清水律子
  • 学会等名: 第27回造血器腫瘍研究会, 広島大学
• [学会発表] 転写因子GATA1による初期赤血球分化制御機構の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 平野育生、Lin Zhang、西羽美、木下賢吾、山本雅之、清水律子.
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第88回例会・シンポジウム
• [学会発表] 赤白血病における転写因子GATA1の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 成澤志保、平野育生、Jia Yao、Tsz Ki Yip、芦澤あや、清水律子.
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第88回例会・シンポジウム
• [学会発表] 赤白血病における転写因子GATA1の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 成澤志保、平野育生、Jia Yao、Tsz Ki Yip、芦澤あや、清水律子.
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] A Novel murine model for study on GATA1 functions in multi-step megakaryopoiesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: 姚佳、平野育生、成澤志保、葉祉其、鈴木未来子、清水律子
  • 学会等名: 日本生化学会大会
• [学会発表] The functional analysis of GATA1S in megakaryopoiesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: 葉祉其、平野育生、姚佳、成澤志保、芦澤あや、清水律子
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] 鎌状赤血球症モデルマウスを用いた血液粘度解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤佳歩、Jia YAO、宍戸信行、山本雅之、清水律子、水上雅史、鈴木未来子、栗原和枝．
  • 学会等名: SMILE Ecoみやぎプロジェクトシンポジウム
• [学会発表] Analysis of Blood Viscosity in Sickile Cell Mouse Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Jia YAO, Kaho SATO, Nobuyuki SHISHIDO, Masashi MIZUKAMI, Masayuki YAMAMOTO、Ritsuko SHIMIZU，Mikiko SUZUKI、Kazue KURIHARA
  • 学会等名: SMILE Ecoみやぎプロジェクトシンポジウム
• [学会発表] 変異タンパク質によるGATA2の機能障害が惹起する免疫細胞産生異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史, 保坂優奈, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第26回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] GATA1発現AML発症マウスモデルの白血病発症機序の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 平野育生、Jia Yao、成澤志保、清水律子
  • 学会等名: 第26回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] GATA2変異が引き起こす細胞機能の変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 保坂優奈, 長谷川敦史, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第87回日本生化学会 東北支部会
• [学会発表] GATA2変異に起因する遺伝子発現調節異常の網羅的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹中佑太, 長谷川敦史, 清水律子
  • 学会等名: 日本生化学会 東北支部会
• [学会発表] GATA2変異に起因する遺伝子発現調節異常の網羅的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹中佑太, 長谷川敦史, 保坂優奈, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 赤芽球性白血病発症機序における転写因子GATA1の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐友哉、平野育生、佐々木瞳、清水律子
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会東北支部例会
• [学会発表] nalysis of mechanism of erythroblastic leukemia by GATA1 knockdown (2019)
  • 著者名/発表者名: garashi T, Hirano I, Sasaki H, Shimizu R
  • 学会等名: 2019th Tohoku University Thematic Forum for Creativity: Cancer -from Biology to Acceptance-: International symposium 2
  • 国際学会
• [学会発表] マウス白血病発症モデルを用いた赤白血病発症に影響を与える遺伝的素因の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平野育生、田宮元、佐々木瞳、田高周、鈴木美野里、後藤あや、元池育子、木下賢吾、山本雅之、清水律子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会