疾患iPS細胞を活用した液性因子による運動ニューロン疾患の早期病態解明

• 研究課題/領域番号: 19H03576
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 岡田 洋平 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (30383714)
• 研究分担者: 伊藤 卓治 愛知医科大学, 公私立大学の部局等, 客員研究員 (30794151)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2021年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2021年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2020年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 疾患iPS細胞 / 運動ニューロン疾患 / 早期病態

研究開始時の研究の概要

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）は、30～50歳台の成人男性に発症する緩徐進行性の下位運動ニューロン変性疾患である。ポリグルタミン鎖の伸長した変異ARが、リガンドであるテストステロン依存的に凝集体を形成し、神経変性を誘導すると考えられてきた。一方で、変異AR凝集体によらない早期病態が示唆されており、またリュープロレリン（抗アンドロゲン療法）は発症早期の患者でのみ有効性が示されたことから、早期病態の解明と早期治療は必要不可欠である。本研究では、SBMA疾患iPS細胞による早期病態モデルを用いて同定した４つの分泌型神経ペプチドに着目し、SBMAの早期病態、神経・筋病態解明と新規治療標的の探索を行う。

研究実績の概要

SBMA疾患iPS細胞由来運動ニューロンを用いて同定した早期病態関連分子を健常者iPS細胞由来運動ニューロンに強制発現による病態再現に成功した。また、患者由来運動ニューロンに、同定した早期病態関連分子の阻害剤を添加し、病態のレスキューを進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り進捗している。

今後の研究の推進方策

早期病態関連分子の阻害剤による病態のレスキューを継続して行い、これらの分子がSBMAの治療標的となり得るかを検討する。
また、運動ニューロンと骨格筋の相互作用に着目し、早期病態関連分子とその関連分子の骨格筋における発現解析を進めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Modulation of oxygen tension, acidosis, and cell density is crucial for neural differentiation of human induced pluripotent stem cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okada R, Onodera K, Ito T, Doyu M, Okano HJ, Okada Y
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: - ページ: 30043-2
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two distinct mechanisms of neuropathy in immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Mouria N, Fukamia Y, Iijima M, Matsuo K, Yagi N, Saito A, Nakamura H, Takahashi K, Nakae Y, Okada Y, Tanaka F, Sobue G, Katsuno M
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 421 ページ: 117305-117305
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.117305
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multi-ethnic meta-analysis identifies novel genes, including ACSL5, associated with amyotrophic lateral sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura R, Misawa K, Tohnai G, Nakatochi M, Furuhashi S, Atsuta N, Hayashi N, Yokoi D, Watanabe H, Watanabe H, Katsuno M, Izumi Y, Kanai K, Hattori N, Morita M, Taniguchi A, Kano O, Oda M, Shibuya K, Kuwabara S, Suzuki N, Aoki M, Ohta Y, Yamashita T, Abe K, Hashimoto R, Aiba I, Okada Y, Nagasaki M, Sobue G. et al.,
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 23 ページ: 526-526
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01251-2
  • NAID: 120007178464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] n vitro model of human skeletal muscle tissues with contractility fabricated by immortalized human myogenic cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagashima T, Hadiwidjaja S, Ohsumi S, Murata A, Hisada T, Kato R, Okada Y, Honda H, Shimizu K
  • 雑誌名: Adv Biosyst. 巻: 11
  • DOI: 10.1002/adbi.202000121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tandem paired nicking promotes precise genome editing with scarce interference by p53 (2020)
  • 著者名/発表者名: Hyodo T, Rahman ML, Karnan S, Ito T, Toyoda A, Ota A, Wahiduzzaman M, Tsuzuki S, Okada Y, Hosokawa Y, Konishi H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 30 ページ: 1195-1207
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unveiling synapse pathology in spinal bulbar muscular atrophy by genome-wide transcriptome analysis of purified motor neurons derived from disease specific iPSCs (2020)
  • 著者名/発表者名: Onodera K, Shimojo D, Ishihara Y, Yano M, Miya F, Banno H, Kuzumaki N, Ito T, Okada R, Ohyama M, Yoshida M, Tsunoda T, Katsuno M, Doyu M, Sobue G, Okano H, Okada Y
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 ページ: 1315-1319
  • DOI: 10.1186/s13041-020-0561-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Open-Chamber Co-Culture Microdevices for Single-Cell Analysis of Skeletal Muscle Myotubes and Motor Neurons with Neuromuscular Junctions (2019)
  • 著者名/発表者名: Nao Yamaoka、Shimizu Kazunori、Yu Imaizumi、Takuji Ito、Yohei Okada、Hiroyuki Honda
  • 雑誌名: BioChip Journal 巻: in press ページ: 127-132
  • DOI: 10.1007/s13206-018-3202-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant axon branching via Fos-B dysregulation in FUS-ALS motor neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Suzuki N, Ishikawa M, Fujimori K, Sone T, Kawada J, Funayama R, Fujishima F, Mitsuzawa S, Ikeda K, Ono H, Shijo T, Osana S, Shirota M, Nakagawa T, et al.
  • 雑誌名: EBioMedicine. 巻: 45 ページ: 362-378
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.06.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Iida M, Sahashi K, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Tsutsumi Y, Noda S, Murakami A, Onodera K, Okada Y, Nakatochi M, Okabe Y, Shimizu S, Mizuno M, Adachi H, Okano H, Sobue G, Katsuno M
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 10 ページ: 4262-4262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 疾患特異的iPS細胞を用いた神経変性疾患の病態解析と新規治療法開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田洋平
  • 雑誌名: 臨床雑誌内科 巻: 123 ページ: 1315-1319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 疾患iPS細胞を用いた運動ニューロン疾患の病態解明と治療開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田洋平
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 末梢神経障害の機能再建におけるヒトiPS細胞の可能性と問題点 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田洋平
  • 学会等名: 第31回日本末梢神経学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を用いた神経・筋病態の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田洋平
  • 学会等名: 第6回日本筋学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Drug screening for early pathology of SBMA using disease specific iPSCs and novel biomarkers (2020)
  • 著者名/発表者名: エルクラノ ブルーノ、小野寺一成、伊藤卓治、下門大祐、岡田梨奈、勝野雅央、道勇学、祖父江元、岡野栄之、岡田洋平
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会
• [学会発表] 疾患iPS細胞による神経・筋共培養を活用した神経変性疾患の病態解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤卓治、小野寺一成、下門大祐、田中智史、岡田梨奈、ラシッド ムハンマド イルファヌール、道勇学、岡野栄之、岡田洋平
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会
• [学会発表] Efficient and reproducible skeletal muscle differentiation from iPSCs for muscular diseases modeling (2020)
  • 著者名/発表者名: ラシッド ムハンマド イルファヌール、伊藤卓治、小野寺一成、道勇学、岡田洋平
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会
• [学会発表] Elucidation of early pathophysiology of spinal-bulbar muscular atrophy using disease- specific iPSCs. (2020)
  • 著者名/発表者名: Onodera K， Shimojo D，Yoda M, Ishihara Y， Ota A, Yano M, Miya F, Rashid MI, Ito T, Okada R, Tsunodna T, Hosokawa Y, Doyu M，Katsuno M， Okano H， Sobue G， Okada Y.
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Pathophysiological analysis of spinal and bulbar muscular atrophy using disease-specific iPSCs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Onodera K， Shimojo D， Yoda M, Ishihara Y， Ito T, Okada R, Doyu M， Katsuno M， Okano H， Sobue G， Okada Y
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] FUS depletion induces spine abnormality and SynGAP depletion in hiPSC-derived motor neuron. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Ito T, Sahashi K, Ishigaki S, Katsuno M, Okada Y, Sobue G.
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] The effects of hypoxia on differentiation and maturation of human induced pluripotent stem cell-derived neural progenitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Okada R, Li J, Onodera K, Ito T, Okano HJ, Doyu M
  • 学会等名: ISSCR 2019 Annual Meeting, LosAngeles
  • 国際学会
• [学会発表] Reconstruction of motor function in peripheral nerves by transplanatation of human iPSC-derived motor neuron progenitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Niwa S, Saeki M, Shinkai H, Kurimoto S, Hirata H, Doyu M, Okada Y
  • 学会等名: ISSCR 2019 Annual Meeting, LosAngeles
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of non-cell autonomous neurodegeneration in spinal and bulbar muscular atrophy using iPSC-derived neuromuscular models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Tanaka S, Shimojo D, Doyu M, Okano H, Okada Y
  • 学会等名: ISSCR 2019 Annual Meeting, LosAngeles
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞を用いた神経疾患研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田洋平
  • 学会等名: SBMAの会 第8回医療セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いたNMJ形成② (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田洋平
  • 学会等名: AMED再生医療実現拠点ネットワークプログラム「疾患特異的iPS細胞の利活用促進・難病研究加速プログラム」研究拠点I疾患別ミーティング
  • 招待講演
• [備考] 愛知医科大学 神経内科
  • URL: https://www.aichi-med-u.ac.jp/su06/su0607/su060703/02.html