神経核内封入体病（NIID）の原因遺伝子同定と病態解明

• 研究課題/領域番号: 19H03577
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 愛知医科大学 (2021); 独立行政法人国立病院機構鈴鹿病院(臨床研究部) (2019-2020)
• 研究代表者: 曽根 淳 愛知医科大学, 付置研究所, 講師 (40513750)
• 研究分担者: 田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012) ; 吉田 眞理 愛知医科大学, 付置研究所, 特命研究教授 (60288545) ; 松本 直通 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (80325638)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2021年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2020年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2019年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
• キーワード: NOTCH2NLC / GGCリピート / NIID / 核内封入体 / 認知症 / 神経変性疾患 / DWI / 皮膚生検 / 白質脳症 / 神経核内封入体病 / リピート病 / トリプレットリピート / 神経核内封入体病(NIID)

研究開始時の研究の概要

近年、NIIDと診断される症例、特に、頭部MRIで白質脳症を認め認知症を主な症状とする高齢者の症例が急増していることから、本研究では、次世代シークエンサーでのゲノム解析を軸にNIIDの原因遺伝子を明らかにする。さらに、臨床症状、頭部画像データに加え、遺伝子および病理サンプルが揃ったNIID例を集積することで、NIIDの病態を分子生物学的に明らかとする。特に、亜急性に脳炎様の症状を呈するNIIDの病態について、DWI画像での皮髄境界の異常高信号の病態とあわせ、原因遺伝子の解析と並行して、分子生物学的な病態解析を進める。

研究成果の概要

ロングリード型次世代シークエンサーでの解析の結果、第1染色体上に存在しているNOTCH2NLC遺伝子のGGCリピート配列が、NIID患者でのみ延長しており、連鎖解析の結果でLOD scoreが高値を示した領域に存在していた。このことから、NOTCH2NLC遺伝子のGGCリピート配列の延長がNIIDの原因であると結論し、発表した。
さらに、フランスのIGBMC研究所と共同研究を行い、NOTCH2NLC遺伝子のGGCリピート配列の延長によって合成される、ポリグリシンタンパクを高発現するモデルマウスを作成し、病理学的な変化および運動障害などの症状が発症することを明らかにし、論文発表した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NIIDの原因が、NOTCH2NLC遺伝子のGGCリピート配列の延長があると解明されたことにより、遺伝子検査によってもNIIDが診断可能となった。これに伴って、NIIDの診断基準作成に大きく貢献できることとなった。現在、厚生労働省の研究班では、実際にNOTCH2NLC遺伝子のGGCリピート配列の延長を検討することが組み込まれた形での診断基準作成が進んでいる。
また、NOTCH2NLC遺伝子のGGCリピート配列の延長が、NIIDの原因であることが判明したため、その分子病態を解明を進めることができる様になり、現在、分子生物学的および病理学的な解析を進めている。

研究成果

• [国際共同研究] IGBMC/University of Strasbourg(フランス)
• [国際共同研究] フランス国立科学研究センター(フランス)
• [雑誌論文] Perfusion abnormality in neuronal intranuclear inclusion disease with stroke-like episode: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Kutsuna Fumiya、Tateishi Yohei、Yamashita Kairi、Kanamoto Tadashi、Hirayama Takuro、Shima Tomoaki、Nagaoka Atsushi、Yoshimura Shunsuke、Miyazaki Teiichiro、Sone Jun、Izumo Tsuyoshi、Tsujino Akira
  • 雑誌名: Cerebral Circulation - Cognition and Behavior 巻: 3 ページ: 100127-100127
  • DOI: 10.1016/j.cccb.2022.100127
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経核内封入体病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 36巻 ページ: 134-141
  • NAID: 40022822129
• [雑誌論文] Temporal Changes in Brain Magnetic Resonance Imaging Findings over 16 Years in a Patient with Neuronal Intranuclear Inclusion Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Aiko、Fujino Yuzo、Sone Jun、Shiga Kensuke
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 15 ページ: 2483-2486
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6371-20
  • NAID: 130008070608
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-08-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Father-to-offspring transmission of extremely long NOTCH2NLC repeat expansions with contractions: genetic and epigenetic profiling with long-read sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Yamaguchi D, Nyquist K, Yabuki Y, Miyatake S, Uchiyama Y, Hamanaka K, Saida K, Koshimizu E, Tsuchida N, Fujita A, Mitsuhashi S, Ohbo K, Satake Y, Sone J, Doi H, Morihara K, Okamoto T, Takahashi Y, Wenger AM, Shioda N, Tanaka F, Matsumoto N, Mizuguchi T
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 13 号: 1 ページ: 204-204
  • DOI: 10.1186/s13148-021-01192-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 物忘れ発症前からMRIの経時的変化が観察された神経核内封入体病の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: Oda Ryosuke、Fujikura Mai、Hayashi Takashi、Matsuya Manabu、Sone Jun、Shimohama Shun
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 61 号: 11 ページ: 727-732
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001609
  • NAID: 130008119778
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of Neuronal Intranuclear Inclusion Disease With Dynamic Perfusion Changes Lacking Typical Signs on Diffusion-Weighted Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikumoto Mai、Nezu Tomohisa、Shiga Yuji、Motoda Atsuko、Toko Megumi、Kurashige Takashi、Ueno Hiroki、Takahashi Tetsuya、Morino Hiroyuki、Sone Jun、Iwasaki Yasushi、Sobue Gen、Maruyama Hirofumi
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 7 号: 4
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Translation of GGC repeat expansions into a toxic polyglycine protein in NIID defines a novel class of human genetic disorders: The polyG diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Boivin M、Deng J、Pfister V、Grandgirard E、Oulad-Abdelghani M、Morlet B、Ruffenach F、Negroni L、Koebel P、Jacob H、Riet F、Dijkstra A A.、McFadden K、Clayton W A.、Hong D、Miyahara H、Iwasaki Y、Sone J、Wang Z、Charlet-Berguerand N
  • 雑誌名: Neuron 巻: 109 号: 11 ページ: 1825-1835.e5
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2021.03.038
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] FXTAS is difficult to differentiate from neuronal intranuclear inclusion disease through skin biopsy: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Toko Megumi、Ohshita Tomohiko、Kurashige Takashi、Morino Hiroyuki、Kume Kodai、Yamashita Hiroshi、Sobue Gen、Iwasaki Yasushi、Sone Jun、Kawakami Hideshi、Maruyama Hirofumi
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 21 号: 1 ページ: 396-396
  • DOI: 10.1186/s12883-021-02425-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 当院で経験した神経核内封入体病（NIID）3例の比較検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotani Saki、Fukazawa Ryosuke、Takezawa Hidesato、Banba Masamichi、Sone Jun、Fujii Akihiro
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 61 号: 3 ページ: 194-199
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001549
  • NAID: 130008003025
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term MRI findings of adult-onset neuronal intranuclear inclusion disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Tachi Kisaki、Takata Tadayuki、Kume Kodai、Sone Jun、Kobara Hideki、Deguchi Kazushi、Kawakami Hideshi、Masaki Tsutomu
  • 雑誌名: Clinical Neurology and Neurosurgery 巻: 201 ページ: 106456-106456
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2020.106456
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経核内封入体病（neuronal intranuclear inclusion disease; NIID） (2020)
  • 著者名/発表者名: Sone Jun
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 60 号: 10 ページ: 653-662
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001417
  • NAID: 130007929865
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of neuronal intranuclear inclusion disease with recurrent vomiting and without apparent DWI abnormality for the first seven years (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamura Shun、Takahashi Makoto、Abe Keisuke、Inaba Akira、Sone Jun、Orimo Satoshi
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 8 ページ: e04675-e04675
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e04675
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経核内封入体病(NIID)の病態解明および原因遺伝子同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 雑誌名: 大和証券ヘルス財団研究業績集 巻: 43 ページ: 89-94
• [雑誌論文] Long-read sequencing identifies GGC repeat expansions in NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Sone Jun、Mitsuhashi Satomi et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 51 号: 8 ページ: 1215-1221
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0459-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GGC Repeat Expansion of NOTCH2NLC in Adult Patients with Leukoencephalopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Okubo Masaki、Doi Hiroshi、et al.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 86 号: 6 ページ: 962-968
  • DOI: 10.1002/ana.25586
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 白質脳症 Up Date (2022)
  • 著者名/発表者名: 曽根淳
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経核内封入体病(NIID)の臨床病理像の解析および原因遺伝子同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽根淳
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] NIIDのNOTCH2NLC GGCリピート延長と臨床病理像 (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽根淳
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Long-read Sequencing Identifies GGC Repeat Expansions in NOTCH2NLC as the Cause of Neuronal Intranuclear Inclusion Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Sone J, Mitsuhashi S, Fujita A et al.
  • 学会等名: American Association of Neurology Annual Meeting 2020 (AAN 2020)
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム38. 神経核内封入体病(Neuronal intranuclear inclusion disease:NIID)の原因遺伝子発見. (2020)
  • 著者名/発表者名: 曽根淳
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] ホットトピックス14. 神経核内封入体病(NIID)の画像と病理 (2020)
  • 著者名/発表者名: 曽根淳
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 数年来の反復性嘔吐を呈し、拡散強調画像での特徴的所見に乏しかった神経核内封入体病の60歳女性例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡村 駿
  • 学会等名: 第230回日本神経学会関東・甲信越地方会
• [学会発表] 神経核内封入体病(NIID)の2症例(孤発性と家族性) (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀 大滋
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Neuronal intranuclear inclusion disease(神経核内封入体病)の原因遺伝子同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 成人型神経核内封入体病の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷仲 裕美子
  • 学会等名: 第114回日本神経学会近畿地方会
• [学会発表] 老年者に見られる成人型神経核内封入体病(NIID)の6例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 喜多 也寸志
  • 学会等名: 第61回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] NOTCH2NLC遺伝子のGGCの繰り返し配列の延長は神経核内封入体病(NIID：Neuronal Intranuclear Inclusion Diseas)の原因である (2019)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] GGC repeat expansion in NOTCH2NLC is the cause of both sporadic and familial neuronal intranuclear inclusion disese. (2019)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 学会等名: The 24th World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] GGC repeat expansion in NOTCH2NLC is the cause of neuronal intranuclear inclusion disese. (2019)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 学会等名: American Society of Human Genetic 69th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 神経核内封入体病(Neuronal Intranuclear Inclusion Disease:NIID)の臨床と病理 (2019)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 学会等名: 第60回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 招待講演
• [図書] 脳神経内科診断ハンドブック (2022)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 総ページ数: 593
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498328785
• [図書] 臨床に役立つ 末梢神経障害テキスト (2022)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 脳神経疾患最新の治療2021-2023 (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 総ページ数: 380
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524227853
• [図書] 脳神経疾患最新の治療2021-2023 神経核内封入体病の診断の進歩 (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 南江堂
• [図書] Pharma Medica 39巻3号 神経核内封入体病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] JaNIIDSホームページ
  • URL: https://janiids.org/
• [備考] 神経核内封入体病（ NIID）
  • URL: https://suzuka.hosp.go.jp/section/clinical_niid.html
• [産業財産権] 神経核内封入体病患者の検出方法 (2020)
  • 発明者名: 曽根淳、松本直通、三橋里美、藤田京志、祖父江元
  • 権利者名: 曽根淳、松本直通、三橋里美、藤田京志、祖父江元
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-001133
  • 出願年月日: 2020