シナプス膜移行異常モデルを用いた新規自閉症治療標的の検討

• 研究課題/領域番号: 19H03581
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 松崎 秀夫 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 教授 (00334970)
• 研究分担者: 岩田 圭子 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 助教 (30415088) ; 謝 敏カク 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 助教 (40444210) ; 深澤 有吾 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (60343745) ; 出雲 信夫 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (70368976) ; 石川 保幸 前橋工科大学, 工学部, 准教授 (90346320) ; 高橋 琢哉 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (20423824)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 自閉症 / シナプス / NSF / AMPA受容体 / セロトニントランスポーター / 自閉スペクトラム症 / SERT

研究開始時の研究の概要

本研究では「自閉症のシナプス膜移行異常仮説」に基づき開発したNSFヘテロKOマウスに、連日のedonerpic maleate投与とトレッドミルによる運動負荷を与え、マウスが示す表現型への効果を調べることで、シナプス膜移行異常が自閉症の新規治療標的となり得るか否かを検証する。初年度はマウスの行動・脳形態・電気生理学的解析を進め、次年度以降はNSFコンディショナルノックアウトマウスの検討に入る。

研究成果の概要

我々はN-ethylmaleimide-sensitive fusion protein（NSF）の機能異常が自閉スペクトラム症の病態に関わる可能性をつきとめ、独自に開発したNSFヘテロノックアウトマウス（NSF-hKO）に同様の行動異常が現れることを発見した。このマウスの脳ではセロトニントランスポーターの細胞膜移行に異常があり、海馬ニューロンのシナプス膜上にてAMPA型グルタミン酸受容体の発現が低下している所見も認められた。そこでこれらNSF-hKOのデータをFrontiers in Geneticsに投稿して受理された。介入試験も検討したが有意な効果は認められなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

運動負荷による介入実験が成功しなかったために、本研究で「シナプス膜移行異常仮説」の妥当性を証明するには至らなかったが、これまでにない観点から自閉症のモデルマウスを確立することができた。このモデルマウスを用いた介入試験をシーズ探索に利用することで、将来の自閉症の治療手段の開発に役立つ可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Association of Epigenetic Differences Screened in a Few Cases of Monozygotic Twins Discordant for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder With Brain Structures (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Takashi X.、Nishitani Shota、Makita Kai、Yao Akiko、Takiguchi Shinichiro、Hamamura Shoko、Shimada Koji、Okazawa Hidehiko、Matsuzaki Hideo、Tomoda Akemi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 15 ページ: 1-12
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.799761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fermented rice bran supplementation ameliorates obesity via gut microbiota and metabolism modification in female mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Tochitani S, Maehara Y, Kawase T, Tsukahara T, Shimizu R, Watanabe T, Maehara K, Asaoka K, Matsuzaki H*.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 70 号: 2 ページ: 160-174
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-96
  • NAID: 130008165887
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autistic-Like Behavior and Impairment of Serotonin Transporter and AMPA Receptor Trafficking in N-Ethylmaleimide Sensitive Factor Gene-Deficient Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Xie Min-Jue、Iwata Keiko、Ishikawa Yasuyuki、Nomura Yuki、Tani Tomomi、Murata Koshi、Fukazawa Yugo、Matsuzaki Hideo
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 12 ページ: 748627-748627
  • DOI: 10.3389/fgene.2021.748627
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early life stress alters gene expression and cytoarchitecture in the prefrontal cortex leading to social impairment and increased anxiety. (2021)
  • 著者名/発表者名: Usui N, Ono Y, Aramaki R, Berto S, Konopka G, Matsuzaki H, Shimada S.
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 12 ページ: 754198-754198
  • DOI: 10.3389/fgene.2021.754198
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Associations among maternal metabolic conditions, cord serum leptin levels, and autistic symptoms in children. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi T, Takahashi N, Nishimura T, Rahman MS, Harada T, Okumura A, Kuwabara H, Takagai S, Nomura Y, Matsuzaki H, Ozaki N, Tsuchiya KJ.
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry 巻: 12 ページ: 816196-816196
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2021.816196
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A loss-of-function variant in SUV39H2 identified in autism-spectrum disorder causes altered H3K9 trimethylation and dysregulation of protocadherin β-cluster genes in the developing brain (2021)
  • 著者名/発表者名: Balan Shabeesh、-25名-, Shinkai Yoichi、Yoshikawa Takeo
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 26 号: 12 ページ: 7550-7559
  • DOI: 10.1038/s41380-021-01199-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zbtb16 regulates social cognitive behaviors and neocortical development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Usui N, Berto S, Konishi A, Kondo M, Konopka G, Matsuzaki H, Shimada S.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 242-242
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01358-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of Early Life Stress-Affected Gut Microbiota. (2021)
  • 著者名/発表者名: Usui N, Matsuzaki H, Shimada S.
  • 雑誌名: Brain Sci. 巻: 11(7) 号: 7 ページ: 913-913
  • DOI: 10.3390/brainsci11070913
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GABAA receptors and maternally derived taurine regulate the temporal specification of progenitors of excitatory glutamatergic neurons in the mouse developing cortex. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tochitani S, Furukawa T, Bando R, Kondo S, Ito T, Matsushima Y, Kojima T, Matsuzaki H, Fukuda A.
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: In press ページ: 4554-4575
  • DOI: 10.1093/cercor/bhab106
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] VLDL-specific increases of fatty acids in autism spectrum disorder correlate with social interaction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Usui N, Toyoshima M et al.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 58 ページ: 102917-102917
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A potential role of fatty acid binding protein 4 in the pathophysiology of autism spectrum disorder. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M, Ohnishi T, Toyoshima M, Shimamoto-Mitsuyama C, Hamazaki K, Balan S, Wada Y, Esaki K, Takagai S, Tsuchiya KJ, Nakamura K, Iwata Y, Nara T, Iwayama Y, Toyota T, Nozaki Y, Ohba H, Watanabe A, Hisano Y, Matsuoka S, Tsujii M, Mori N, Matsuzaki H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Brain Communication 巻: 2(2) 号: 2
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcaa145
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased plasma lipoprotein lipase activity in males with autism spectrum disorder. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirai T, Usui N, Iwata K, Miyachi T, Tsuchiya KJ, Xie MJ, Nakamura K, Tsujii M, Sugiyama T, Matsuzaki H*.
  • 雑誌名: Research in Autism Spectrum Disorders 巻: 77 ページ: 101630-101630
  • DOI: 10.1016/j.rasd.2020.101630
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simultaneous evaluation of antioxidative serum profiles facilitates the diagnostic screening of autism spectrum disorder in under-6-year-old children (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Aki、Wakusawa Keisuke、Fujioka Toru、Iwata Keiko、Usui Noriyoshi、Kurita Daisuke、Kameno Yosuke、Wakuda Tomoyasu、Takagai Shu、Hirai Takaharu、Nara Takahiro、Ito Hiromu、Nagano Yumiko、Oowada Shigeru、Tsujii Masatsugu、Tsuchiya Kenji J.、Matsuzaki Hideo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 20602-20602
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77328-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] NSF deficient mice leads to autism like behavior with hippocampal synaptic dysfunction． (2021)
  • 著者名/発表者名: Min-Jue Xie, Keiko Iwata, Yasuyuki Ishikawa, Yugo Fukazawa, Hideo Matsuzaki.
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会、2021年9月30日、WEB開催
• [学会発表] VLDL-specific increases of fatty acids in autism spectrum disorders correlate with social interaction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki H, Iwata K, Usui N.
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会、2020年9月10日、WEB開催
• [学会発表] 自閉スペクトラム症のエネルギー代謝異常の研究． (2020)
  • 著者名/発表者名: 松﨑秀夫
  • 学会等名: 第11回自閉症学研究会、2021年1月24日、WEB開催
• [学会発表] Autistic phenotype in the N-ethylmaleimide sensitive factor gene lacking mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie MJ, Iwata K, Ishikawa Y, Fukazawa Y, Matsuzaki H.
  • 学会等名: INSAR 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Abnormal synaptic plasticity in the autistic like the N-ethylmaleimide sensitive factor knockout mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: 謝敏かく、岩田圭子、石川保幸、深澤有吾、松﨑秀夫
  • 学会等名: NEURO2019（第42回日本神経科学大会、第62回日本神経化学会大会）
• [学会発表] Autism-related deficits via dysregulated NSF-dependent membrane protein trafficking. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie MJ, Iwata K, Ishikawa Y, Fukazawa Y, Matsuzaki H.
  • 学会等名: ISN-ASN 2019 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] NSF ノックアウトマウスを用いた新たな精神疾患モデルの探索． (2019)
  • 著者名/発表者名: 謝敏かく、岩田圭子、松﨑秀夫
  • 学会等名: 第20回ORIGIN神経科学研究会
• [産業財産権] 自閉症スペクトラム障害の判定方法、自閉症スペクトラム障害の判定用キット及び測定データ取得方法 (2019)
  • 発明者名: 平山暁、松﨑秀夫
  • 権利者名: 平山暁、松﨑秀夫
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2021