| 研究課題/領域番号 |
19H03612
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
呉 繁夫 東北大学, 医学系研究科, 客員教授 (10205221)
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| 研究分担者 |
菊池 敦生 東北大学, 大学病院, 助教 (30447156)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | ネフローゼ症候群 / ステロイド感受性 / ゲノム解析 / 同胞発症家系 / ステロイド依存性 / 同胞発症例 / 一次性ネフローゼ症候群 / 全エクソーム解析 / 動物モデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小児に多いステロイド感受性ネフローゼ症候群（SSNS）の発症機序は、不明である。多因子病であるSSNSにおいてHLA遺伝子が同定されたが、その他の遺伝子的要因は未同定である。私共は、SSNSの同胞発症家系を全エクソーム解析し、ITSN2 遺伝子に複合ヘテロ接合性変異を同定した。更にITSN2 関連遺伝子を多数のネフローゼ患者で変異検索した結果、Rhoファミリー低分子量G蛋白質を制御する計6遺伝子に変異を同定し、腎足細胞の運動に関わる病的経路を同定した（Nat Commun, 2018;9:1960）。本研究では新たな同胞発症SSNS家系を同様の手法で解析し、第2、第3の病的経路の解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
ステロイド感受性ネフローゼ症候群の同胞発症家系を用いた研究により、Rhoファミリー低分子量G蛋白質の活性調節経の本症発症への関与を報告した（Nat Commun, 2018;17:9:1960)。同様な戦略により新たな病的経路を検索し、罹患同胞は複合ヘテロ接合体、両親は保因者となるIL1RAP遺伝子変異を同定した。変異IL1RAP遺伝子を発現させるとIL1結合能低下を認めた（Int Immunol. 2020;12;32:283-292）。更に、Il1rapノックアウト・マウスを解析したが、尿蛋白質排出において野生型と有意差を認めなかったため、マウス遺伝学的背景を変えた検証が必要と考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ネフローゼ症候群には、ステロイド治療が効くステロイド感受性と効かない病型がある。小児では、ステロイド感受性の症例が多数を占めるが、遺伝的背景はステロイド日感受性に比べて解明されていない。本研究では、同胞発症のステロイド感受性症例に着目し、その遺伝的背景を明らかにするゲノム解析を行った。この同様な戦略により、申請者らはこれまで6つの病因となる遺伝子を明らかにしてきた。今回、同様の手法によりIL1RAPという遺伝子に候補遺伝子変異を見出し、その性質を培養細胞内および遺伝子改変マウスを用いて検証したところ、相棒レベルでは機能低下を認めたが、マウスレベルでは認めなかった。現在更なる検証を進めている。
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