小児急性リンパ性白血病発症にかかわる遺伝学的背景の検討

• 研究課題/領域番号: 19H03614
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 高木 正稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10406267)
• 研究分担者: 盛武 浩 宮崎大学, 医学部, 教授 (40336300) ; 浦山 ケビン 聖路加国際大学, 専門職大学院公衆衛生学研究科(公衆衛生大学院), 教授 (60726850) ; 重水 大智 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, メディカルゲノムセンター, 部長 (70617464)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2019年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 白血病 / 小児 / 遺伝的背景 / B細胞分化 / 急性リンパ性白血病 / レアバリアント / 疾患感受性 / 小児急性リンパ性白血病 / 乳児白血病 / 原発性免疫不全症

研究開始時の研究の概要

小児ALL発症の遺伝的背景の全貌はまだ十分に解明されていない。これまで小児ALL患者582例のゲノムワイド関連解析から幾つかの疾患感受性ローカスを同定し、またＢ細胞分化にかかわる転写因子に注目し、レアバリアントを同定した。さらに、乳児ALL52例から、新規疾患感受性遺伝子候補を同定した。本研究では、これらの同定された候補遺伝子の機能解析やゲノム疫学解析により小児ALL発症にかかわる新規疾患感受性遺伝子を同定し、小児ALL発症に関する遺伝的背景の実態を明らかにする。

研究成果の概要

小児急性リンパ性白血病(ALL)の遺伝的な背景を探索するため、B細胞分化に関わる遺伝子の解析を行い、PAX5 6個、TCF3 8個のレアバリアントを同定した。
PAX5のバリアントを持つ患者の1人は分類不能型免疫不全症であり、このバリアントのノックインマウスはB細胞分化異常、白血病発症易感受性を示した。TCF3のバリアントは、いずれも転写機能は正常だった。米国と連携し、4,405のALL検体を解析し、106のバリアントを同定し、うち8個がナンセンス変異であった。
家族性にALLを発症した家系から、PAX5レアバリアントを同定した。3家系を集積し、臨床的特徴、免疫異常、遺伝学的特性を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小児急性リンパ性白血病(ALL)の遺伝的な背景を明らかにすることにより、小児ALLの発症に関わる病態解明につながることが予測される。今回の研究により小児ALLの一部はB細胞分化にかかわる転写因子の異常を背景としていることが明らかになり、将来的にはこういった分子を標的とした治療法開発につなげていく必要があると考える。また小児ALLの一部が遺伝的な背景のもとに発症しているということは遺伝カウンセリングの適切な介入が必要なことを意味し、将来的な患者ケアに役立つ情報となると考える。

研究成果

• [国際共同研究] INGEMM La Paz University Hospital(スペイン)
• [国際共同研究] Technical University of Munich(ドイツ)
• [国際共同研究] St. Jude Children's Reserch Hospital(米国)
• [雑誌論文] Clinical Courses of IKAROS and CTLA4 Deficiencies: A Systematic Literature Review and Retrospective Longitudinal Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Toyofuku E, Mitsuiki N, Yamashita M, Okamoto K, Yamamoto M, Kanda K, Yamato G, Keino D, Yoshimoto-Suzuki Y, Kamizono J, Onoe Y, Ichimura T, Nagao M, Yoshimura M, Tsugawa K, Igarashi T, Mitsui-Sekinaka K, Sekinaka Y, Doi T, Yasumi T, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Nonoyama S, Morio T, Latour S, Kanegane H.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 784901-784901
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.784901
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Motoi、Kuehn Hye Sun、Okuyama Kazuki、Okada Satoshi、Inoue Yuzaburo、Takagi Masatoshi、Kanegane Hirokazu、Takeuchi Masahiro、Shimojo Naoki、Tsumura Miyuki、Padhi Aditya K.、Zhang Kam Y. J.、Boisson Bertrand、Casanova Jean-Laurent、Ohara Osamu、Rosenzweig Sergio D.、Taniuchi Ichiro、Morio Tomohiro
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 22 号: 7 ページ: 893-903
  • DOI: 10.1038/s41590-021-00951-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomics analysis of leukaemia predisposition in X‐linked agammaglobulinaemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, A. Naruto, T. Miyamoto, S. Grigg, A. Bosco, J. J. Hoshino, A. Amano, K. Iwamoto, S. Hirayama, M. Migita, M. Ohara, O. Takagi, M. Morio, T. van Zelm, M. C. Kanegane, H.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 193 号: 6 ページ: 1277-1281
  • DOI: 10.1111/bjh.17459
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characteristics of Li‐Fraumeni Syndrome in Japan; A Review Study by the Special Committee of JSHT (2021)
  • 著者名/発表者名: Funato M.、Tsunematsu Y.、Yamazaki F.、Tamura C.、Kumamoto T.、Takagi M.、Kato S.、Sugimura H.、Tamura K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 7 ページ: 2821-2834
  • DOI: 10.1111/cas.14919
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <i>NUDT15</i> variants confer high incidence of second malignancies in children with acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Masanori,Nakabayashi Kazuhiko,Yang Wentao,Sato-Otsubo Aiko,Tsujimoto Shin-ichi, Motohiro Kato et al
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 号: 23 ページ: 5420-5428
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005507
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional characterization of a germline ETV6 variant associated with inherited thrombocytopenia, acute lymphoblastic leukemia, and salivary gland carcinoma in childhood (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Hiroshi、Nishiyama Yohei、Kamma Hiroshi、Chiba Tomohiro、Fujiwara Masachika、Karaho Takehiro、Kogashiwa Yasunao、Morio Tomohiro、Yan Kunimasa、Bessho Fumio、Takagi Masatoshi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 号: 2 ページ: 217-222
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02885-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of germline GATA2 and SAMD9/9L variants in paediatric haematological disorders with monosomy 7 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M. Tanase-Nakao, K. Shima, H. Shirai, R. Yoshida, K. Osumi, T. Deguchi, T. Mori, M. Arakawa, Y. Takagi, M. Miyamura, T. Sakaguchi, K. Toyoda, H. Ishida, H. Sakata, N. Imamura, T. Kawahara, Y. Morimoto, A. Koike, T. Yagasaki, H. Ito, S. Tomizawa, D. Kiyokawa, N. Narumi, S. Kato, M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 191 号: 5 ページ: 835-843
  • DOI: 10.1111/bjh.17006
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 生殖細胞系列PAX5バリアントをもつCVID を合併したBCP-ALLの病態解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮本智史
  • 学会等名: 第157回 小児血液腫瘍免疫懇話会
• [学会発表] Characteristics of Li-Fraumeni Syndrome in Japan; A Review Study by the Special Committee of the JSHT (2021)
  • 著者名/発表者名: Funato M Tsunematsu Y Yamazaki F Tamura C Kumamoto T Takagi M Kato S Sugimura H Tamura K
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Pediatric acute lymphoblastic leukemia predisposition caused by germline variants in the PAX5 gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Takagi
  • 学会等名: Final meeting EU-COST Action LEGEND
  • 国際学会
• [学会発表] Pediatric acute lymphoblastic leukemia predisposition caused by germline variants in the PAX5 gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Adela Escudero Lopez
  • 学会等名: 第156回 小児血液腫瘍免疫懇話会
• [学会発表] X連鎖無ガンマグロブリン血症における白血病発症因子のゲノム解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村聡,成戸卓也,星野顕宏,天野敬史郎,岩本彰太郎,平山雅治,Andrew Grigg,Julian J.Bosco,右田昌宏,高木正稔,小原収,森尾友宏,Menno C.van Zelm,金兼弘和
  • 学会等名: 第3回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [学会発表] 生殖細胞系列遺伝子異常により発症する血液腫瘍 (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙木正稔
  • 学会等名: 第24回栃木県血液疾患講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児期にホジキンリンパ種を発症し、成人後に免疫グロブリン低下を指摘されALPS-FASと診断された一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yohei Nishiyama, Etsushi Toyofuku, Tsubasa Okano, Motoi Yamashita, Takahiro Kamiya, Akifumi Endo, Hirokazu Kanegane, Masatoshi Takagi, Kohsuke Imai, Tomohiro Morio
  • 学会等名: 第62回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] NUDT15 Variants Confer High Incidence of Secondary Malignancies of ALL in Children (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M. Nakabayashi, K. Sato-Otsubo, A. Tsujimoto, S. Yoshida, K. Shirai, R. Osumi, T. Yuza, Y. Takagi, M. Takahashi, H. Koh,K. Kinoshita, A. Hino, M. Imamura, T. Nakazawa, Y. Okuya, M. Kakuda, H. Sanada, M. Matsumoto, K. Tomizawa, D. Kiyokawa, N. Ohara, A. Manabe, A. Hata, K. Yang, J, J. Kato, M.
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Association of Germline Variants of TCF3 and PAX5 with Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Development (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto,S. Naruto,T. Morio, T. Urayama,KY Manabe, A. Takagi,M.
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Genomics Analysis of Leukemia Predisposition in X-Linked Agammaglobulinemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura A, Naruto T, Hoshino A, Amano K, Iwamoto S, Hirayama M, Grigg A, Bosco J J, Migita M, Takagi M, Ohara O, Morio T, van Zelm MC, Kanegane H
  • 学会等名: 19th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies (ESID2019)
  • 国際学会
• [学会発表] 小児のモノソミー7を伴う血液疾患における生殖細胞系列のSAMD9/9Lバリアント保有率 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田仁典, 中尾佳奈子, 島彦仁, 白井了太, 吉田馨, 辻本信一, 大隅朋生, 出口隆生4, 森麻希子5, 荒川ゆうき, 高木正稔, 宮村能子, 坂口公祥, 豊田秀実, 石田悠志, 坂田尚己, 今村俊彦, 川原勇太, 小池隆志, 富澤大輔, 清河信敬, 鳴海覚志, 加藤元博
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 遺伝性素因と白血病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高木正稔
  • 学会等名: 第12回研修医(初期・後期)のための血液学セミナー
  • 招待講演