| 研究課題/領域番号 |
19H03622
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
山岸 敬幸 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40255500)
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| 研究分担者 |
土橋 隆俊 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 客員講師 (10286528)
古道 一樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338105)
内田 敬子 慶應義塾大学, 保健管理センター(日吉), 准教授 (50286522)
湯浅 慎介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90398628)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2019年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
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| キーワード | 多因子遺伝 / 総動脈幹症 / TBX1 / Tbx1 / 発生・分化 / 遺伝子 / 発現制御 / シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / Tbx20 / 心臓神経堤細胞 / 二次心臓領域 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
先天性複雑心疾患の発症に関与する心臓前駆細胞の発生に、複数の遺伝子および環境因子がどのように作用して、心疾患表現型に関与するのかを、モデルマウスおよびヒトiPS細胞を用いて検討し、多因子によって発症する先天性心疾患の発症分子機構を明らかにすると同時に、環境因子による治療・予防法の基礎を解明する。先天性複雑心疾患に対する新たな治療・予防戦
略の創造には、iPS細胞など幹細胞から分化した心臓前駆細胞を利用した再生医療が期待され、本研究課題の目的である個々の複雑心疾患の発症分子機序解明の蓄積は、オーダーメード医療のための基礎的知見として重要である。
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| 研究成果の概要 |
22q11.2欠失症候群に合併する先天性心疾患の責任遺伝子であるTBX1の発現を遺伝子改変技術で低下させたマウスモデルにおいて、妊娠母マウスに葉酸を投与することにより、胎仔の先天性心疾患表現型を軽症化することに成功し、葉酸によりNOTCHシグナルが活性化され、心臓前駆細胞である神経堤細胞の発生分化異常が救済される機序が示唆された。また、遺伝子改変マウスの交配実験によりTBX1と同じ遺伝子群のTBX20が心臓発生において遺伝的相補性を持って機能することが明らかになり、下流転写因子PITX2の発現を制御することにより心臓ルーピングおよび心室中隔形成に関与すると考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究課題におけるTBX1とTBX20の遺伝的相補性が示された成果は、多因子遺伝と考えられる複雑先天性心疾患の発症分子機序解明のための一つの基礎的知見として重要である。また、ヒト染色体・遺伝子異常そのものを治療・修復する医療は困難だが、葉酸によるTbx1発現低下マウスの心疾患表現型の軽症化および心臓神経堤細胞の機能回復とその分子経路を示唆した本研究成果の学術的意義は高く、将来的にヒト22q11.2欠失症候群の心疾患を軽症化する治療・予防法につながる可能性を示すことから、数多くの心疾患への応用を含めて社会的意義は大きい。
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