| 研究課題/領域番号 |
19H03636
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
寺井 崇二 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00332809)
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| 研究分担者 |
上村 顕也 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (00579146)
坂牧 僚 新潟大学, 医歯学系, 助教 (40792289)
薛 徹 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (40837184)
土屋 淳紀 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (70464005)
横尾 健 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (80750629)
高村 昌昭 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (20422602)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2019年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
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| キーワード | 非アルコール性脂肪肝炎 / 線維化 / 腫瘍 / NASH / 肝細胞癌 / 間葉系幹細胞 / エクソソーム / 肝癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Melanocortin-4 Receptor(MC4R)ノックアウト(KO)マウスはヒトNASH類似の自然史が再現できるマウスである。我々は更にこのモデルを改良し、Lipopolysaccharide(LPS)を用い高脂肪食負荷後12週で線維化を伴うNASH類似病態を呈する早期線維化モデルや、スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)のレセプターの一つであるS1PR2の阻害剤を投与すると発癌物質不使用で高脂肪食負荷後20週に高頻度で発癌する早期肝発癌モデルの開発に成功している。本研究はこのマウスを用いて線維化改善メカニズム解析とS1P-S1PR2シグナルに焦点を当てた発癌メカニズムの解析を行う。
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| 研究成果の概要 |
我々はNASHモデルマウスであるメラノコルチン4受容体（MC4R）-KOマウスを用いて、まず線維化と腫瘍に対する影響を検討し早期線維化モデルと早期腫瘍化モデルの確立をした。早期線維化モデルを用いて間葉系幹細胞およびそのエクソソームが炎症及び線維化を改善させる事を明らかにした。更に、腫瘍化に関しては我々はMC4R-KOマウスに高脂肪食を与えたモデルでS1P-S1PR2シグナルをJTE-013という薬剤でブロックすることで早期に高率に肝細胞癌を呈する事をつかみ早期腫瘍化モデルを確立した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は日本国民の食生活の欧米化につれて増えてきており、進行すると肝硬変、肝癌へと至る可能性がある疾患である。本研究では、NASHモデルマウスとして知られる、MC4R-KOを用いて研究を行った。このマウスを使う実験は疾患に至るまで時間がかかるのが問題であったが、我々は、早期に線維化、腫瘍化するモデルを構築する事にまず成功した。引き続き、腫瘍化のモデルにも成功した。またこれらを用いて機序解析を行った。このように、実験期間を短縮させ、更に線維化の将来の治療の可能性、腫瘍の機序について解析が行えたことは有意義と考えている。
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