肝炎ウイルス制御後肝発癌におけるプレシジョンメディシンのための基盤的研究

• 研究課題/領域番号: 19H03638
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 榎本 信幸 山梨大学, その他部局等, 理事 (20251530)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 肝炎ウイルス制御後 / 原発性肝癌 / HCV / 次世代シークエンサー / 自然免疫 / ウイルスゲノム / 宿主遺伝子 / HBV / 肝炎制御後肝発癌 / 肝炎ウイルス / 宿主因子 / 次世代シークエンス / バイオマーカー / 肝炎ウイルス制御後肝発癌 / プレシジョンメディシン

研究開始時の研究の概要

本研究は”ウイルス制御後肝癌”という新しい病態カテゴリーの特徴をウイルス・宿主分子に着目して統合的に明らかにすることを目的とする。技術的には、病理組織より1細胞を分取可能な高精度レーザーマイクロダイセクション顕微鏡技術とliquid biopsyを含む微量の核酸サンプルからの網羅的遺伝子解析を可能とする次世代シークエンス技術を組み合わせて駆使することにより、これまでにない精度でウイルス制御後肝癌における分子生物学的情報を集積する。また臨床像との関係を明らかとして病態解明・治療効果・予後予測に応用するとともに、新規バイオマーカーの同定・簡便な測定システムの開発を目指してゆく。

研究成果の概要

抗ウイルス薬により肝炎ウイルスが排除されても、一部の症例ではなお、病態の進展あるいは肝発癌が認められる。本研究ではウイルス排除後に病態の進展したC型肝炎症例を対象として、ウイルスゲノム・肝癌ゲノム・炎症関連分子、それぞれの遺伝情報とその動態について、次世代遺伝子解析技術を中心とした解析を行い、その特徴について明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的には、本研究によってウイルス排除後の肝病態進展/発癌に関する肝癌ゲノムの特徴、炎症性サイトカインの動態と病態進展の関連、ハプロタイピングシステムを用いたウイルスゲノムの特徴と病態進展の関連を示すことができた。
また今回構築したhTERT C228T定量リキッドバイオプシーシステムは、正確かつ簡便な肝癌検出および治療反応性の予測が行えるため、直接臨床現場に導入しうる。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of direct-acting antiviral-resistant hepatitis C virus haplotype diversity by single-molecule and long-read sequencing. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi K, Sato M, Osawa L, Matsuda S, Komiyama Y, Nakakuki N, Takada H, Katoh R, Muraoka M, Suzuki Y, Tatsumi A, Miura M, Takano S, Amemiya F, Fukasawa M, Nakayama Y, Yamaguchi T, Inoue T, Maekawa S, Enomoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: -
• [雑誌論文] Spontaneous portosystemic shunt diameter predicts liver function after balloon-occluded retrograde transvenous obliteration. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi A, Maekawa S, Osawa L, Katoh R, Komiyama Y, Nakakuki N, Takada H, Matsuda S, Muraoka M, Suzuki Y, Sato M, Takahashi E, Miura M, Amemiya F, Takano S, Fukasawa M, Yamaguchi T, Nakayama Y, Inoue T, Okada H, Araki T, Onishi H, Enomoto N.
  • 雑誌名: JGH Open. 巻: 6(2) 号: 2 ページ: 139-147
  • DOI: 10.1002/jgh3.12712
• [雑誌論文] Usefulness of Cell-Free Human Telomerase Reverse Transcriptase Mutant DNA Quantification in Blood for Predicting Hepatocellular Carcinoma Treatment Efficacy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Muraoka M, Maekawa S, Katoh R, Komiyama Y, Nakakuki N, Takada H, Matsuda S, Suzuki Y, Sato M, Tatsumi A, Miura M, Amemiya F, Shindo H, Takano S, Fukasawa M, Yamauchi K, Yamaguchi T, Nakayama Y, Inoue T, Enomoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 5(11) 号: 11 ページ: 1927-1938
  • DOI: 10.1002/hep4.1762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep sequencing analysis of serum hepatitis B virus-RNA during nucleot(s)ide analogue therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Shuya Matsuda, Shinya Maekawa, Yasuyuki Komiyama, Natsuko Nakakuki, Tatsuya Yamaguchi, Yasuhiro Nakayama, Taisuke Inoue, Tadashi Sato, Atsuya Yamashita, Kohji Moriishi, Nobuyuki Enomoto
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 号: 1 ページ: 39-50
  • DOI: 10.1111/hepr.13574
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes of liver stiffness measured by magnetic resonance elastography during direct-acting antivirals treatment in patients with chronic hepatitis C. (2021)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M, Tamaki N, Kurosaki M, Inada K, Kirino S, Yamashita K, Hayakawa Y, Sekiguchi S, Osawa L, Takaura K, Maeyashiki C, Kaneko S, Yasui Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Itakura J, Enomoto N, Izumi N.
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 93 号: 6 ページ: 3744-3751
  • DOI: 10.1002/jmv.26490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sofosbuvir plus velpatasvir treatment for hepatitis C virus in patients with decompensated cirrhosis: a Japanese real-world multicenter study (2020)
  • 著者名/発表者名: Tahata Yuki、Hikita Hayato、Matsuura Kentaro、Takehara Tetsuo, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 1 ページ: 67-77
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01733-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extravasation and fluid collection on computed tomography imaging in patients with colonic diverticular bleeding. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Kadokura M, Yasumura T, Yoda H, Okuwaki T, Imagawa N, Shimamura N, Tanaka K, Amemiya F, Enomoto N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 4 ページ: e0229884-e0229884
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between presarcopenia and event occurrence in patients with primary hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Amemiya F, Yasumura T, Yoda H, Okuwaki T, Imagawa N, Shimamura N, Tanaka K, Kadokura M, Maekawa S, Enomoto N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 1 号: 1 ページ: 10186-10186
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67147-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of the simplified measurements of muscle mass in patients with gastrointestinal and chronic liver diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Amemiya F, Yasumura T, Yoda H, Okuwaki T, Tanaka K, Kadokura M, Enomoto N.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 10795-10795
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67847-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wisteria floribunda Agglutinin-Positive Mac-2 Binding Protein but not α-fetoprotein as a Long-Term Hepatocellular Carcinoma Predictor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Osawa L, Tamaki N, Kurosaki M, Kirino S, Watakabe K, Wang W, Okada M, Shimizu T, Higuchi M, Takaura K, Takada H, Kaneko S, Yasui Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Enomoto N, Izumi N.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 21 号: 10 ページ: 3640-3640
  • DOI: 10.3390/ijms21103640
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-related genetic changes in multistep hepatocarcinogenesis and their correlation with imaging and histological findings (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaru Muraoka, Shinya Maekawa, Yuichiro Suzuki , Mitsuaki Sato, Tatsuya Yamaguchi, Taisuke Inoue, Tadashi Sato, Atsuya Yamashita, Kohji Moriishi, Masanori Matsuda, Nobuyuki Enomoto
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 号: 9 ページ: 1071-1082
  • DOI: 10.1111/hepr.13529
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Twelve weeks of ledipasvir/sofosbuvir all‐oral regimen for patients with chronic hepatitis C genotype 2 infection: Integrated analysis of three clinical trials (2020)
  • 著者名/発表者名: Asahina Yasuhiro、Liu Chun‐Jen、Gane Edward、Itoh Yoshito、Kawada Norifumi、Ueno Yoshiyuki、Youn Jin、Wang Chen‐Yu、Llewellyn Joe、Matsuda Takuma、Gaggar Anuj、Mo Hongmei、Dvory‐Sobol Hadas、Crans Gerald、Chuang Wan‐Long、Chen Pei‐Jer、Enomoto Nobuyuki
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 号: 10 ページ: 1109-1117
  • DOI: 10.1111/hepr.13546
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive genetic analysis of cholangiolocellular carcinoma with a coexistent hepatocellular carcinoma‐like area and metachronous hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Kaneko S, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Tsunoda T, Inoue-Shinomiya E, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Tanabe M, Sugawara E, Takemoto A, Ojima H, Sakamoto M, Muraoka M, Takano S, Maekawa S, Enomoto N and Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 号: 12 ページ: 1466-1474
  • DOI: 10.1111/hepr.13403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MRI‐based risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: A prospective observational study (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Tatsuya、Motosugi Utaroh、Komatsu Nobutoshi、Ichikawa Shintaro、Inoue Taisuke、Onishi Hiroshi、Enomoto Nobuyuki
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: 51 号: 2 ページ: 389-396
  • DOI: 10.1002/jmri.26797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline and Early Predictors of Good Patient Candidates for Second-Line after Sorafenib Treatment in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Kurosaki M, Tsuchiya K, Komiyama Y, Itakura J, Takahashi Y, Nakanishi H, Yasui Y, Tamaki N, Maeyashiki C, Kaneko S, Takaura K, Higuchi M, Okada M, Wang W, Osawa L, Sekiguchi S, Hayakawa Y, Yamashita K, Enomoto N, Izumi N
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 11(9) 号: 9 ページ: 1256-1256
  • DOI: 10.3390/cancers11091256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wisteria floribunda agglutinin-positive mac-2 binding protein as an age-independent fibrosis marker in nonalcoholic fatty liver disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaki N, Higuchi M, Kurosaki M, Kirino S, Osawa L, Watakabe K, Wang W, Okada M, Shimizu T, Takaura K, Takada H, Kaneko S, Yasui Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Enomoto N, Izumi N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 10109-10109
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46172-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk assessment of hepatocellular carcinoma development by magnetic resonance elastography in chronic hepatitis C patients who achieved sustained virological responses by direct-acting antivirals. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaki N, Higuchi M, Kurosaki M, Kirino S, Osawa L, Watakabe K, Wang W, Okada M, Shimizu T, Takaura K, Takada H, Kaneko S, Yasui Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Enomoto N, Izumi N
  • 雑誌名: J Viral Hepat 巻: 26(7) 号: 7 ページ: 893-899
  • DOI: 10.1111/jvh.13103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib-Regorafenib Sequential Therapy in Japanese Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma?Relative Dose Intensity and Post-Regorafenib Therapies in Real World Practice (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang、Tsuchiya、Kurosaki、Yasui、Inada、Kirino、Yamashita、Sekiguchi、Hayakawa、Osawa、Okada、Higuchi、Takaura、Maeyashiki、Kaneko、Tamaki、Nakanishi、Itakura、Takahashi、Asahina、Enomoto、Izumi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 10 ページ: 1517-1517
  • DOI: 10.3390/cancers11101517
  • 査読あり
• [学会発表] 非代償性肝硬変・肝癌合併症例におけるHCVウイルスゲノムの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前川 伸哉，松田 秀哉，榎本 信幸
  • 学会等名: 第23回 日本肝臓学会大会
• [学会発表] DAA-SVR 後肝発癌，非代償性肝硬変症例における HCV ウイルスゲノムの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前川 伸哉 松田秀哉 榎本信幸
  • 学会等名: 第55回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] The role of HCV genome and IL28B SNPs in the development of hepatocellular carcinoma after achieving viral elimination following interferon-free therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinya Maekawa, Shuya Matsuda, Masaru Muraoka, Yuichiro Suzuki, Ryo Katoh, Yasuyuki Komiyama, Natsuko Nakakuki, Akihisa Tatsumi, Yuichiro Suzuki, Yasuhiro Nakayama, Taisuke Inoue, Nobuyuki Enomoto
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] 抗ウイルス治療後の肝発癌におけるウイルスゲノム関与の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前川 伸哉，佐藤 光明，榎本 信幸
  • 学会等名: 第105回 日本消化器病学会総会
• [学会発表] DAA による SVR 後の HCC の動向とリスク因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 光明，前川 伸哉，榎本 信幸
  • 学会等名: 第105回 日本消化器病学会総会