| 研究課題/領域番号 |
19H03641
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 大阪市立大学 |
|---|
研究代表者 |
河田 則文 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (30271191)
|
|---|
| 研究分担者 |
松原 三佐子 (佐藤三佐子 / 佐藤) 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (00635120)
LE THITHANHTHUY 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (10572175)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
|
| 配分額 *注記 |
14,690千円 (直接経費: 11,300千円、間接経費: 3,390千円)
2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2019年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
|
|---|
| キーワード | 肝星細胞 / 肝線維化 / Cytoglobin / コラーゲン / TGF-β / ROS / 星細胞 / TGFβ / 肝硬変 / 肝がん / サイトグロビン / ヒドロキシラジカル |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
肝がんは病因を問わず線維化肝から出芽するが、線維化やその主役の活性化星細胞（hepatic stellate cells, HSCs）の発がんへの直接的関与については不明である。我々はHSCsに発現するCytoglobin（CYGB）を発見し、Cygb欠損マウスを用いたin vivo肝障害モデルによりCYGB欠損が肝炎症・線維化反応を増強させ、肝発がんを促進することを証明した。また、CYGBはHSCs活性化の鍵因子であり、その欠損は活性酸素や生理活性因子、細胞外マトリックスの過剰産生を惹起する。本研究はHSCsにおけるCYGBの発現調節機構の詳細な解析と同時に、CYGB-HSC軸が隣接する肝細胞のDNA損傷を通じた発がんへの寄与について明らかにする。
|
| 研究成果の概要 |
NAFLD/NASH患者では、CYGBの発現が線維症の進行と負の相関関係にある。 HSCでのCYGBの過剰発現は、ROSスカベンジング機能を介してTAA、CDAA、またはDENによって誘発される線維症および癌からマウス肝臓を保護した。 サイトカインTGF-β1は、リン酸化SMAD2（pSMAD2）およびSP3のM1リプレッサーアイソフォームを介してヒトCYGB発現を抑制した。 TGF-β1が誘導するCYGBの抑制は、ヒトHSCの外因性酸化ストレスおよび酸化的DNA損傷に対する細胞耐性を喪失させたことを明らかにした。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまで上皮細胞ばかりに焦点が集められていた発がんの分子機構について、間質細胞の重要性をグロビン蛋白との絡みで研究できれば、新たなパラダイムが広がる。肝がんは高度線維化や肝硬変を母地に発生するため、HSCsや筋線維芽細胞のがん発生における役割をCYGBと絡めて研究する意義は大きい。さらに、本研究を通じて肝脱線維化剤が開発されれば、治療法のない肝硬変に対して一矢を報いることになり臨床医学的にも極めて有用で、社会貢献度が高い。
|
