脂肪肝炎の発症・病態を制御する新規脂肪酸代謝システム

• 研究課題/領域番号: 19H03643
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 紙谷 聡英 東海大学, 医学部, 准教授 (30321904)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円); 2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2020年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 肝細胞 / 非アルコール性脂肪肝炎 / iPS細胞 / 脂肪性肝炎 / Bcl6 / NASH / 肝臓 / 脂肪肝炎 / 脂質代謝 / 病態モデルマウス

研究開始時の研究の概要

肥満等のメタボリックシンドロームは、肝臓では脂肪の過剰蓄積に伴う脂肪肝や非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を引き起こし、肝硬変・肝癌といった重篤な疾患につながる。我々は、肝細胞における特定の転写調節因子の発現が脂肪酸代謝酵素などを制御しつつ、NASH誘導性肝障害や発癌に重要なことを既に見出している。
そこで本研究では、この転写調節因子をNASH発癌の新規治療ターゲットと考え、特に肝臓内脂肪酸の蓄積量や質の調節機能に着目し新規創薬につながるような研究を推進する。

研究成果の概要

肝臓は脂肪酸代謝の重要器官であり、食事の欧米化などによるメタボリックシンドロームの進行は、非アルコール性脂肪肝炎、肝腫瘍などにつながる。我々は肝機能を制御する転写因子の一つであるBcl6が脂肪肝炎の病態制御に関わることを見出している。そこで本研究では、アデノ随伴ウイルスとゲノム編集酵素によるin vivo迅速遺伝子欠損誘導系を用いて、Bcl6の下流因子の機能解析を行った。また、ヒトiPS細胞由来肝細胞を用いたin vitro脂肪肝炎誘導系の構築を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、我々が見出した脂肪肝炎制御因子としてのBcl6の機能に着目し、その下流因子と病態との関連について解析した。Bcl6の下流で脂肪肝炎の病態を悪化させる可能性のある因子を複数同定しており、今後これらの因子の活性を阻害するような薬剤を見出すことで、現在増加しつつある非アルコール性脂肪肝炎の治療等に役立つと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [国際共同研究] the McGill University Health Center(カナダ)
• [雑誌論文] Kruppel-like factor 15 induces the development of mature hepatocyte-like cells from hepatoblasts (2021)
  • 著者名/発表者名: Anzai Kazuya、Tsuruya Kota、Ida Kinuyo、Kagawa Tatehiro、Inagaki Yutaka、Kamiya Akihide
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 18551-18551
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97937-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct roles of androgen receptor, estrogen receptor alpha, and BCL6 in the establishment of sex-biased DNA methylation in mouse liver (2021)
  • 著者名/発表者名: AlOgayil Najla、Bauermeister Klara、Galvez Jose Hector、Venkatesh Varun S.、Zhuang Qinwei Kim-wee、Chang Matthew L.、Davey Rachel A.、Zajac Jeffrey D.、Ida Kinuyo、Kamiya Akihide、Taketo Teruko、Bourque Guillaume、Naumova Anna K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 13766-13766
  • DOI: 10.1038/s41598-021-93216-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ammonia-based enrichment and long-term propagation of zone I hepatocyte-like cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuneishi Ruri、Saku Noriaki、Miyata Shoko、Akiyama Saeko、Javaregowda Palaksha Kanive、Ite Kenta、Takashima Nagisa、Toyoda Masashi、Kimura Tohru、Kuroda Masahiko、Nakazawa Atsuko、Kasahara Mureo、Nonaka Hidenori、Kamiya Akihide、Kiyono Tohru、Yamauchi Junji、Umezawa Akihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 11381-11381
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90708-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bile duct reconstruction using scaffold-free tubular constructs created by Bio-3D printer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Hamada, Anna Nakamura, Akihiko Soyama, Yusuke Sakai, Takayuki Miyoshi, Shun Yamaguchi, Masaaki Hidaka, Takanobu Hara, Tota Kugiyama, Mitsuhisa Takatsuki, Akihide Kamiya, Koichi Nakayama, Susumu Eguchi.
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 16 ページ: 81-89
  • DOI: 10.1016/j.reth.2021.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization and isolation of zone-specific murine hepatocytes that maintain distinct cytochrome P450 oxidase expression in primary culture (2020)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Daigo、Sumiyoshi Hideaki、Endo Hitoshi、Yanagawa Takayo、Nakano Yasuhiro、Matsuki Yuki、Nakao Sachie、Kamiya Akihide、Kimura Hiroshi、Inagaki Yutaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 528 号: 3 ページ: 420-425
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.202
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver-specific knockout of B cell lymphoma 6 suppresses progression of non-alcoholic steatohepatitis in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Chikada Hiromi、Ida Kinuyo、Nishikawa Yuji、Inagaki Yutaka、Kamiya Akihide
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 9704-9704
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66539-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vasoactive Intestinal Peptide Derived From Liver Mesenchymal Cells Mediates Tight Junction Assembly in Mouse Intrahepatic Bile Ducts (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Kakinuma S, Miyoshi M, Kamiya A, Tsunoda T, Kaneko S, Tsuchiya J, Shimizu T, Takeichi E, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Koshikawa N, Seiki S, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 4 号: 2 ページ: 235-254
  • DOI: 10.1002/hep4.1459
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Fibrocystin Promotes Interleukin-8-Dependent Proliferation and CTGF Production of Biliary Epithelium. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda T, Kakinuma S, Miyoshi M, Kamiya A, Kaneko S, Sato A, Tsuchiya J, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Sogo T, Komatsu H, Mukouchi R, Inui A, Fujisawa T, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Heptatology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 143-152
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LIM homeobox 2 promotes interaction between human iPS-derived hepatic progenitors and iPS-derived hepatic stellate-like cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi M, Kakinuma S, Kamiya A, Tsunoda T, Tsuchiya J, Sato A, Kaneko S, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 2072-2072
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37430-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 転写抑制因子Bcl6を介した非アルコール性脂肪肝炎を制御する新規メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、近田裕美、井田絹代
  • 学会等名: 第7回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] 肝臓の性差制御因子を介した非アルコール性脂肪肝炎の病態変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝前駆細胞の増殖・成熟化を制御する内在性因子の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会
• [学会発表] Maturation of hepatic progenitor cells regulated by Kruppel-like transcription factors (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihide Kamiya
  • 学会等名: CSH Asia Liver conference
  • 国際学会
• [備考] 東海大・医・紙谷聡英研究室
  • URL: https://akihkamiya.wixsite.com/tokai-u-kamiya-lab