グルカゴン依存性交感神経制御機構の解明と心血管病での役割ー心事故予防を目指して

• 研究課題/領域番号: 19H03651
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 坂東 泰子 (暮石泰子) 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (60452190)
• 研究分担者: 林 良敬 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80420363) ; 清野 祐介 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (80534833) ; 室原 豊明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90299503)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円); 2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 心不全 / グルカゴン / 交感神経 / 神経内分泌系 / 糖尿病 / アドレナリン

研究開始時の研究の概要

代表者らは、グルカゴン欠損マウス（Gcg-null）の心臓を解析し、高血圧と心肥大を伴う収縮機能不全性心不全を呈することを発見した(投稿準備中)。その機序には、Gcg欠損により、副腎アドレナリン分泌を制御する責任分子の生理的抑制制御の逸脱が起こり、Adrの過剰分泌を引き起こすことを解明し現在その責任分子X関連シグナリングの探索と、このGcgによる新たな神経―内分泌制御系の病態意義に関して研究を継続している。本研究は糖尿病専門医との連携により代表者らが発見したGcg依存性交感神経制御機構の解析結果を発展応用させ、交感神経活性評価の血液サンプルによる簡便なサロゲート診断法や治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

我々は、グルカゴン欠損マウス(Gcg-null)を解析し、Gcg欠損が心臓収縮機能不全・心肥大・高血圧の原因となることを明らかとしたが、この原因は、副腎由来責任分子 Xが、内因性Gcgにより通常は抑制制御をうけているものの、Gcgが欠損すると、Xの発現が病的亢進し、その結果副腎髄質細胞の分泌型への分化が促進されるためであることを発見した。心不全のみならず、Adrの異常上昇の関連病態である重症低血糖においてもまた、Gcg欠損はAdrの異常上昇をおこし、このAdr上昇はGcg補充により正常化し、同時に重症低血糖関連死亡率を70％から20％に著明に低減できることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

内因性のGcgは、過剰な交感神経活性状態に対する生体防御反応であり、Gcgが生来低下あるいは長期間のストレスにより枯渇が生じた場合、心事故が起きやすくなる。我々の研究成果は、健常者の心血管事故（突然死）の予防においても有用である可能性が期待できる。更なる例としては、より安全な糖尿病治療薬の開発への期待である。昨今、新たな糖尿病治療薬としてGcg抑制型糖尿病治療薬の開発が進んでいるが、我々の知見と同様、Gcg機能抑制により高血圧など循環器系副作用が生じることが報告されており、糖尿病治療薬開発においても、本研究成果は配慮すべきエビデンスを示唆する応用性・創造性の高い研究成果であることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Important Role of Concomitant Lymphangiogenesis for Reparative Angiogenesis in Hindlimb Ischemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Pu Z, Shimizu Y, Tsuzuki K, Suzuki J, Hayashida R, Kondo K, Fujikawa Y, Unno K, Ohashi K, Takefuji M, Bando YK, Ouchi N, Calvert JW, Shibata R, Murohara T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: - 号: 6 ページ: 2006-2018
  • DOI: 10.1161/atvbaha.121.316191
  • NAID: 120007178394
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] JCS/JHFS 2021 Guideline Focused Update on Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui H, Ide T, Ito H, Kihara Y, Kinugawa K, Kinugawa S, Makaya M, Murohara T, Node K, Saito Y, Sakata Y, Shimizu W, Yamamoto K, Bando Y, Iwasaki YK, Kinugasa Y, Mizote I, Nakagawa H, Oishi S, Okada A, Tanaka A, Akasaka T, Ono M, Kimura T, Kosaka S, Kosuge M, Momomura SI.
  • 雑誌名: J Card Fail. 巻: 27 号: 12 ページ: 1404-1444
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2021.04.023
  • NAID: 130008119963
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LPL/AQP7/GPD2 promotes glycerol metabolism under hypoxia and prevents cardiac dysfunction during ischemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihama Sohta、Ouchi Noriyuki、Sakaguchi Teruhiro、Tsuda Takuma、Kato Katsuhiro、Yagyu Hiroaki、Wettschureck Nina、Kubota Naoto、Offermanns Stefan、Kadowaki Takashi、Murohara Toyoaki、Takefuji Mikito
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 号: 12 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1096/fj.202100882r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adverse Effect of Circadian Rhythm Disorder on Reparative Angiogenesis in Hind Limb Ischemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki Kazuhito、Shimizu Yuuki、Suzuki Junya、Pu Zhongyue、Yamaguchi Shukuro、Fujikawa Yusuke、Kato Katsuhiro、Ohashi Koji、Takefuji Mikito、Bando Yasuko K.、Ouchi Noriyuki、Calvert John W.、Shibata Rei、Murohara Toyoaki
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 10 号: 16
  • DOI: 10.1161/jaha.121.020896
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Omentin attenuates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysm formation in apolipoprotein E-knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Fang Lixin、Ohashi Koji、Otaka Naoya、Ogawa Hayato、Hiramatsu-Ito Mizuho、Kawanishi Hiroshi、Bando Yasuko K、Shibata Rei、Shimizu Yuuki、Kato Katsuhiro、Takikawa Tomonobu、Ozaki Yuta、Takefuji Mikito、Murohara Toyoaki、Ouchi Noriyuki
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: ー 号: 6 ページ: 1597-1610
  • DOI: 10.1093/cvr/cvab179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 糖尿病における心不全発症の病態と分子機序 - 糖尿病性心筋症とは? - (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 雑誌名: 心臓 巻: 52 ページ: 14-18
  • NAID: 130007995633
• [雑誌論文] インクレチン関連薬と心リモデリング - HFpEFでの役割. (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 雑誌名: 心臓 巻: 52 ページ: 237-246
  • NAID: 130008028584
• [雑誌論文] Protein Kinase N Promotes Stress-Induced Cardiac Dysfunction Through Phosphorylation of Myocardin-Related Transcription Factor A and Disruption of Its Interaction With Actin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Takefuji M, Wettschureck N, Hamaguchi T, Amano M, Kato K, Tsuda T, Eguchi S, Ishihama S, Mori Y, Yura Y, Yoshida T, Unno K, Okumura T, Ishii H, Shimizu Y, Bando YK, Ohashi K, Ouchi N, Enomoto A, Offermanns S, Kaibuchi K, Murohara T.
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 140 号: 21 ページ: 1737-1752
  • DOI: 10.1161/circulationaha.119.041019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of the Mesenchymal Stromal/Stem Cell Marker Meflin in Cardiac Tissue Repair and the Development of Diastolic Dysfunction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Kobayashi H, Asai N, Saito S, Higuchi T, Kato K, Okumura T, Bando YK, Takefuji M, Mizutani Y, Miyai Y, Saito S, Maruyama S, Maeda K, Ouchi N, Nagasaka A, Miyata T, Mii S, Kioka N, Worthley DL, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 125 号: 4 ページ: 414-430
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.314806
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiomyocytes capture stem cell-derived, anti-apoptotic microRNA-214 via clathrin-mediated endocytosis in acute myocardial infarction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi S, Takefuji M, Sakaguchi T, Ishihama S, Mori Y, Tsuda T, Takikawa T, Yoshida T, Ohashi K, Shimizu Y, Hayashida R, Kondo K, Bando YK, Ouchi N, Murohara T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 294 号: 31 ページ: 11665-11674
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.007537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Neuroendocrine disorder in cardiometabolic disease -The last black box for heart failure pathophysiology- (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会 プレナリーセッション
  • 招待講演
• [学会発表] 新規心不全治療薬の使い方（SGLT2阻害薬） (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 学会等名: 日本循環器連合up-to-dateセミナー（日本心不全学会）
  • 招待講演
• [学会発表] Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) may play a regulatory role in the cardiac aging via modulating cardiac lipid metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasheng, R; Bando, YK; Kamihara, T; Nishimura, K; Murohara, T
  • 学会等名: 3th Asia-Pacific Cardio Metabolic Syndrome (APCMS2020) Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病合併症としての心不全：ステージA/B心不全予防への課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: Bando, YK
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ATVB in Oncocardiology (2021)
  • 著者名/発表者名: Bando YK
  • 学会等名: The 4st JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • 招待講演
• [学会発表] Impaired Autophagic Off-rate Is Responsible For Cardiac Aging Via Oxidative Stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Bando, YK; Kamihara, TK; Nishimura, KN; Yasheng, RY; Murohara, TM
  • 学会等名: Scientific Session 2019 of the American-Heart-Association
  • 国際学会
• [学会発表] Glucose-dependent insulinotropic peptide is essential for maintenance of cardiac lipid metabolism via FGF21-dependent pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasheng, RY; Bando, YK; Kamihara, TK; Nishimura, KN; Murohara, TM
  • 学会等名: European-Society-of-Cardiology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Role of glucagon family in cardiac pathophysiology -Friend o foe? （合同シンポジウム1）「メタボリック研究の最前線」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 学会等名: CVMW2019心血管代謝週間
  • 招待講演
• [学会発表] Know Diabetes by Heart -糖尿病から心腎連関を識る (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 学会等名: 第23回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Innovation in Cardio-Diabetology―循環器診療における重要な変革期を迎えて (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会総会
  • 招待講演
• [図書] 循環器疾患 最新の治療 ２０２２－２０２３ (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子、室原 豊明
  • 総ページ数: 520
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524229956
• [図書] ザ・ベーシックメソッド 心不全 薬物治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子、室原 豊明
  • 総ページ数: 299
  • 出版者: メジカルビュー社
  • ISBN: 9784758319683
• [図書] 「臨床循環器病学」第11章 生活習慣と心疾患 A 2型糖尿病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子、室原 豊明
  • 総ページ数: 847
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830619670
• [図書] The ESC Handbook of Cardiovascular Pharmacotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子、室原 豊明
  • 総ページ数: 929
  • 出版者: Oxford University Press
  • ISBN: 9780198759935
• [図書] Q&Aでわかる！糖尿病×循環器疾患の治療 血糖管理だけではない新しい考え方」糖尿病性心筋症の定義とその原因は？ (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子、室原 豊明
  • 総ページ数: 209
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784758319669