| 研究課題/領域番号 |
19H03655
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017)
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| 研究分担者 |
康 東天 九州大学, 医学研究院, 教授 (80214716)
松島 将士 九州大学, 大学病院, 助教 (80552869)
井手 友美 九州大学, 医学研究院, 准教授 (90380625)
西村 明幸 九州大学, 薬学研究院, 講師 (00457152)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2019年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
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| キーワード | 心不全 / スルフィレドキシン / 酸化ストレス / ミトコンドリア / 心筋リモデリング / 循環器内科学 / レドックス制御 / 死人リモデリング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心不全の病態基盤である心筋リモデリングの形成・進展には心筋細胞のミトコンドリアの酸化ストレスが密接に関与している。スルフィレドキシン（SRX）は、不活性型ペルオキシレドキシン（Prx）を還元し蛋白グルタチオン化を制御する酵素であり、心筋細胞のミトコンドリアレドックス制御の基盤分子と考えられる。本研究は心筋リモデリングにおけるSRXのミトコンドリアレッドクス制御の意義を解明し、SRX機能安定化によるレドックス適正化を介したミトコンドリア機能の保持という独自のパラダイムに基づく新たな心不全の予防・治療法の開発を目指すものである。
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| 研究成果の概要 |
圧負荷により心筋のスルフィレドキシン（Sulfiredoxin：SRX）発現の一過性の上昇と慢性期の低下、タンパクカルボニル化の増加を認めた。SRX-KOマウスでは左室リモデリングが進行し、タンパクカルボニル化が増加した。また、細胞死のシグナルであるcleaved caspase 3の増加を認めた。培養心筋細胞においてSRXノックダウンにより、過酸化水素による酸化ストレス刺激によりミトコンドリア呼吸能の低下を来していた。一方で、心筋特異的SRX過剰発現マウスでは圧負荷モデルにおける心肥大、心機能障害が軽減した。さらに、その変化には酸化ストレス、細胞死シグナルの改善を認めた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究からSRXは心不全の進展過程において相対的に低下をきたし、その低下により心筋細胞の酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、アポトーシスを引き起こして心筋リモデリングの発症・進展に関与することが示された。SRXが新たな心不全治療ターゲットになるうることが示唆された。
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