難治性気道疾患のエンドタイプの解明―遺伝子ネットワークのゲノム網羅的探索－

• 研究課題/領域番号: 19H03663
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 檜澤 伸之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00301896)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2019年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 喘息 / COPD / エンドタイプ / ネットワーク / CDHR3 / ORMDL3 / ETV4 / 遺伝子交互作用 / 遺伝子リスクスコア / 精密医療 / 分子ネットワーク

研究開始時の研究の概要

本研究では遺伝子相互作用によって構築される分子ネットワークを探索し、喘息やCOPDの発症や重症度を規定する難治性気道疾患のエンドタイプの解明を目指す。ライノウイルス易感染性CDHR3遺伝子，アレルギー性炎症TSLP遺伝子，さらには小胞体ストレス応答やオートファジー制御に関連したORMDL3/GSDMB遺伝子に着目し，これらの遺伝子と相互作用をする遺伝子群をゲノム網羅的に探索し，複数の分子ネットワークを同定する。個々の分子ネットワークを構成する遺伝子群から計算される遺伝的リスクスコアと疾患フェノタイプとの関連を検討し、Precision Medicineを可能とする基盤データの創出を目指す。

研究成果の概要

喘息やCOPDなどの多様な表現型の背景には複数の遺伝因子や環境因子によってドライブされる複雑な分子ネットワーク（エンドタイプ）が存在し、その病態理解には遺伝子相互作用によって構築される分子ネットワークの解明が不可欠である。本研究において、１）喘息やCOPD発症におけるライノウイルス感受性CDHR3遺伝子とアトピー関連遺伝子リスクスコアとの交互作用、２）CDHR3遺伝子と小胞体ストレス応答分子としてのORMDL3遺伝子との交互作用、３）喘息関連遺伝子発現を規定するETS転座バリアント（ETV4）におけるeQTLと喘息発症、さらには健常人における血清IL-6値との有意な関連を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CDHR3遺伝子の喘息発症に及ぼす影響は、Atopy-GRSやORMDL3遺伝子の影響を強く受けていることが判明した。また、IL-6やTh17と関連する転写因子ETV4が幅広く喘息と関連することが明らかとなった。本研究の成果は、好中球性炎症やライノウイルス感受性分子ネットワークに関連したバイオマーカーや新規治療ターゲットの同定、さらには病名ではなく患者ごとにエンドタイプに基づいたPrecision Medicine（精密医療）やPreemptive Medicine（先制医療）を可能とするための基盤データの創出につながる。

研究成果

• [雑誌論文] Common exacerbation-prone phenotypes across asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). (2022)
  • 著者名/発表者名: Hyodo K, Masuko H, Oshima H, Shigemasa R, Kitazawa H, Kanazawa J, Iijima H, Ishikawa H, Kodama T, Nomura A, Kagohashi K, Satoh H, Saito T, Sakamoto T, Hizawa N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 号: 3 ページ: e0264397-e0264397
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0264397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression quantitative trait loci for ETV4 and MEOX1 are associated with adult asthma in Japanese populations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yatagai Y, Oshima H, Sakamoto T, Shigemasa R, Kitazawa H, Hyodo K, Masuko H, Iijima H, Naito T, Saito T, Hirota T, Tamari M, Hizawa N.
  • 雑誌名: Sci Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 18791-18791
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98348-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>ORMDL3/GSDMB</i> genotype as a risk factor for early-onset adult asthma is linked to total serum IgE levels but not to allergic sensitization (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa H, Masuko H, Kanazawa J, Shigemasa R, Hyodo K, Yamada H, Yatagai Y, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Hirota T, Tamari M, Sakamoto T, Hizawa N
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 号: 1 ページ: 55-60
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.04.009
  • NAID: 130007966769
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>ORMDL3/GSDMB</i> genotype is associated with distinct phenotypes of adult asthma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa H, Masuko H, Kanazawa J, Shigemasa R, Hyodo K, Yamada H, Yatagai Y, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Hirota T, Tamari M, Sakamoto T, Hizawa N.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 号: 4 ページ: 495-497
  • DOI: 10.1016/j.alit.2021.04.004
  • NAID: 130008103675
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptome genetic differences between responders and non-responders before bronchial thermoplasty (2021)
  • 著者名/発表者名: Ano Satoshi、Kikuchi Norihiro、Matsuyama Masashi、Nakajima Masayuki、Kondo Yuzuru、Masuda Michiko、Osawa Hajime、Ishii Yukio、Hizawa Nobuyuki
  • 雑誌名: Journal of Asthma 巻: - 号: 8 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1080/02770903.2021.1945088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dust mite-dominant sensitization pattern as a causal factor for adult-onset asthma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigemasa R, Masuko H, Oshima H, Hyodo K, Kitazawa H, Kanazawa J, Iijima H, Naito T, Saito T, Sakamoto T, Hizawa N
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 号: 3 ページ: 368-369
  • DOI: 10.1016/j.alit.2021.02.004
  • NAID: 130008064029
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic impact of CDHR3 on the adult onset of asthma and COPD (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigemasa R, Masuko H, Hyodo K, Kitazawa H, Kanazawa J, Yatagai Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Hirota T, Tamari M, Sakamoto T, Hizawa N
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy 巻: 50 号: 11 ページ: 1223-1229
  • DOI: 10.1111/cea.13699
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Lung Function-Related Genes and TSLP on COPD Phenotypes (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Hida N, Masuko H, Sakamoto T, Hizawa N
  • 雑誌名: COPD 巻: 17 号: 1 ページ: 59-64
  • DOI: 10.1080/15412555.2019.1708296
  • NAID: 120007127638
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genetic variant near <i>TSLP</i> is associated with chronic rhinosinusitis with nasal polyps and aspirin-exacerbated respiratory disease in Japanese populations (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Hirota T, Asaka D, Sakashita M, Ninomiya T, Morikawa T, Okano M, Haruna S, Yoshida N, Takeno S, Tanaka Y, Yoshikawa M, Ishitoya J, Hizawa N, Isogai S, Mitsui C, Taniguchi M, Kojima H, Fujieda S, Tamari M
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 69 号: 1 ページ: 138-140
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.06.007
  • NAID: 130007788675
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A cis-eQTL allele regulating reduced expression of CHI3L1 is associated with late-onset adult asthma in Japanese cohorts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa J, Kitazawa H, Masuko H, Yatagai Y, Sakamoto T, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Nishimura M, Hirota T, Tamari M, Hizawa N
  • 雑誌名: BMC Med Genet 巻: 20 号: 1 ページ: 58-68
  • DOI: 10.1186/s12881-019-0786-y
  • NAID: 120007127949
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 成人喘息における増悪関連フェノタイプの検討―多施設共同による観察研究― (2021)
  • 著者名/発表者名: 檜澤伸之
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 閉塞性肺疾患におけるTreatable trait approach (2021)
  • 著者名/発表者名: 檜澤伸之
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 経皮感作と喘息 (2021)
  • 著者名/発表者名: 檜澤伸之
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 成人喘息発症におけるORMDL3/GSDMC遺伝子とCDHR3遺伝子との相互作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北澤晴奈
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] ETV4遺伝子の発現量的形質遺伝子座（eQTL）と日本人喘息との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大島央之
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 喘息のフェノタイプとエンドタイプーPrecision medicineに向けて (2020)
  • 著者名/発表者名: 檜澤伸之
  • 学会等名: 第69回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] ORMDL3/GSDMB genotype as a risk factor for early-onset adult asthma is linked to total serum IgE levels but not to atopy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa H
  • 学会等名: ATS 2020 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] ORMDL3/GSDMB遺伝子多型が成人喘息に与える影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北澤春奈
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Genetic Impact Of CDHR3 On The Adult Onset Of Chronic Inflammatory Airway Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigemasa R
  • 学会等名: ATS 2020 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic Impact of CDHR3 on the Adult Onset of Chronic Inflammatory Airway Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Rie Shigemasa and Nobuyuki Hizawa
  • 学会等名: the 2020 ATS International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] ORMDL3/GSDMB Genotype As A Risk Factor For Early-onset Adult Asthma Is Linked To Total Serum IgE Levels But Not To Atopy (2020)
  • 著者名/発表者名: Haruna Kitazawa and Nobuyuki Hizawa
  • 学会等名: the 2020 ATS International Conference
  • 国際学会