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分子標的薬で肺がんの根治を目指す治療の非臨床研究基盤の形成

研究課題

研究課題/領域番号 19H03665
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分53030:呼吸器内科学関連
研究機関金沢大学

研究代表者

矢野 聖二  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30294672)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円)
2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
キーワード分子標的薬 / 抵抗性 / EGFR変異 / ALK融合遺伝子 / NTRK1融合遺伝子 / 耐性 / EML4-ALK / 抵抗性細胞 / AXL / インスリン様増殖因子受容体 / 肺がん / IGF-1R / 転写因子 / FOXA1
研究開始時の研究の概要

EGFR変異肺がん細胞株やALK融合遺伝子、RET融合遺伝子、MET変異
などのドライバー遺伝子異常を有する肺がん細胞株を用い、それぞれに対応する新世代分子標的薬(オシメルチニブ、アレクチニブなど)を暴露した際に適応・順応する分子機構を解明する。さらに、適応・順応を阻害しうる薬剤をスクリーニングし、in vitroおよび免疫不全マウスを用いたCDXモデル(可能ならPDXモデルも)において、腫瘍の根治が可能か否かを明らかにする。一方、分子標的薬に適応・順応する分子機構は腫瘍内あるいは腫瘍間で異なる多様性の存在が予想され、根治が得られない場合にはMEK阻害薬等の追加併用効果も検討する。

研究成果の概要

分子標的薬に曝露されたがん細胞は,一部が抵抗性細胞として生存し後に増殖を可能にする耐性因子を獲得して耐性腫瘍を形成する。本研究では、AXL低発現のEGFR変異肺がん細胞は転写因子FOXA1の発現が上昇しIGF-1Rを活性化させ、EGFR阻害薬オシメルチニブ抵抗性を惹起することを見出した。また、TP53変異やSTAT3の活性化はALK阻害薬に対するアポトーシス抵抗性を惹起し、ALK融合遺伝子陽性肺がんのALK阻害薬抵抗性の原因になること、プロテアソーム阻害薬やSTAT3阻害薬併用によりALK阻害薬の治療効果を増強しうることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

分子標的薬は標的を有するがん患者に著効するが、一部のがん細胞が抵抗性となって生き残り、再発する原因となる。本研究では一部のがん細胞が生き残るメカニズムとして正常細胞がもともと持っている蛋白質を活性化させたり、がん細胞が持っている遺伝子異常により細胞を死ににくくさせることを明らかにした。この研究成果が分子標的薬の治療効果を高める治療法開発に結び付くことが期待される。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて 2022 2021 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 5件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 12件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 5件、 招待講演 4件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] 南方医科大学(中国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] STAT3 inhibition suppresses adaptive survival of ALK-rearranged lung cancer cells through transcriptional modulation of apoptosis.2022

    • 著者名/発表者名
      Yanagimura N, Takeuchi S, Fukuda K, Arai S, Tanimoto A, Nishiyama A, Ogo N, Takahashi H, Asai A, Watanabe S, Kikuchi T, Yano S.
    • 雑誌名

      NPJ Precis Oncol

      巻: 6 号: 1 ページ: 11-11

    • DOI

      10.1038/s41698-022-00254-y

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Trametinib overcomes KRAS-G12V-induced osimertinib resistance in a leptomeningeal carcinomatosis model of EGFR-mutant lung cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Koji、Otani Sakiko、Takeuchi Shinji、Arai Sachiko、Nanjo Shigeki、Tanimoto Azusa、Nishiyama Akihiro、Naoki Katsuhiko、Yano Seiji
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 9 ページ: 3784-3795

    • DOI

      10.1111/cas.15035

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Proteasome Inhibition Overcomes ALK-TKI Resistance in ALK-Rearranged/TP53-Mutant NSCLC via Noxa Expression2020

    • 著者名/発表者名
      Tanimoto Azusa、Matsumoto Shingo、Takeuchi Shinji、Arai Sachiko、Fukuda Koji、Nishiyama Akihiro、Yoh Kiyotaka、Ikeda Takaya、Furuya Naoki、Nishino Kazumi、Ohe Yuichiro、Goto Koichi、Yano Seiji
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research

      巻: 27 号: 5 ページ: 1410-1420

    • DOI

      10.1158/1078-0432.ccr-20-2853

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transient IGF-1R inhibition combined with osimertinib eradicates AXL-low expressing EGFR mutated lung cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Wang Rong、Yamada Tadaaki、Kita Kenji、Taniguchi Hirokazu、Arai Sachiko、Fukuda Koji、Terashima Minoru、Ishimura Akihiko、Nishiyama Akihiro、Tanimoto Azusa、Takeuchi Shinji、Ohtsubo Koshiro、Wang Wei、Suzuki Takeshi、Yano Seiji et. al.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 号: 1 ページ: 4607-4607

    • DOI

      10.1038/s41467-020-18442-4

    • NAID

      120007186801

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] MET amplification results in heterogeneous responses to osimertinib in EGFR ‐mutant lung cancer treated with erlotinib2020

    • 著者名/発表者名
      Nishiyama Akihiro、Takeuchi Shinji、Adachi Yuta、Otani Sakiko、Tanimoto Azusa、Sasaki Motoko、Matsumoto Shingo、Goto Koichi、Yano Seiji
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 号: 10 ページ: 3813-3823

    • DOI

      10.1111/cas.14593

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Resminostat, a histone deacetylase inhibitor, circumvents tolerance to EGFR inhibitors in EGFR-mutated lung cancer cells with <i>BIM</i> deletion polymorphism2020

    • 著者名/発表者名
      Arai S, Yano S, et al.
    • 雑誌名

      The Journal of Medical Investigation

      巻: 67 号: 3.4 ページ: 343-350

    • DOI

      10.2152/jmi.67.343

    • NAID

      130007936892

    • ISSN
      1343-1420, 1349-6867
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Glycogen synthase kinase‐3 inhibition overcomes epithelial‐mesenchymal transition‐associated resistance to osimertinib in EGFR ‐mutant lung cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Koji、Takeuchi Shinji、Arai Sachiko、Kita Kenji、Tanimoto Azusa、Nishiyama Akihiro、Yano Seiji
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 号: 7 ページ: 2374-2384

    • DOI

      10.1111/cas.14454

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Phase I study of vorinostat with gefitinib in BIM deletion polymorphism/epidermal growth factor receptor mutation double-positive lung cancer.2020

    • 著者名/発表者名
      Shinji Takeuchi, Tetsunari Hase, et al.
    • 雑誌名

      Cancer science

      巻: 111 号: 2 ページ: 561-570

    • DOI

      10.1111/cas.14260

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Caput Medusae-like Venous Dilatation in Lung Cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Adachi Y, Yano S.
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 58 号: 22 ページ: 3341-3342

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.2577-18

    • NAID

      130007746035

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • 年月日
      2019-11-15
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Patient‐derived xenograft models of non‐small cell lung cancer for evaluating targeted drug sensitivity and resistance2019

    • 著者名/発表者名
      Kenji Kita, Koji Fukuda, Hiro Takahashi, Azusa Tanimoto, Akihiro Nishiyama, Sachiko Arai, Shinji Takeuchi, Kaname Yamashita, Koshiro Ohtsubo, Sakiko Otani, Naohiro Yanagimura, Chiaki Suzuki, Hiroko Ikeda, Masaya Tamura, Isao Matsumoto, Seiji Yano
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 110(10) 号: 10 ページ: 3215-3224

    • DOI

      10.1111/cas.14171

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Distribution and Activity of Lenvatinib in Brain Tumor Models of Human Anaplastic Thyroid Cancer Cells in Severe Combined Immune Deficient Mice2019

    • 著者名/発表者名
      Wang Rong、Yamada Tadaaki、Arai Sachiko、Fukuda Koji、Taniguchi Hirokazu、Tanimoto Azusa、Nishiyama Akihiro、Takeuchi Shinji、Yamashita Kaname、Ohtsubo Koshiro、Matsui Junji、Onoda Naoyoshi、Hirata Eishu、Taira Shu、Yano Seiji
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Therapeutics

      巻: x 号: 5 ページ: 947-56

    • DOI

      10.1158/1535-7163.mct-18-0695

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Epithelial-to-Mesenchymal Transition Is a Mechanism of ALK Inhibitor Resistance in Lung Cancer Independent of ALK Mutation Status.2019

    • 著者名/発表者名
      Fukuda K, Takeuchi S,Yano S, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res

      巻: 79(7) 号: 7 ページ: 1658-1670

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-18-2052

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Taniguchi H, Yamada T, Wang R, Tanimura K, Adachi Y, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Araujo LH, Boroni M, Yoshimura A, Shiotsu S, Matsumoto I, Watanabe S, Kikuchi T, Miura S, Tanaka H, Kitazaki T, Yamaguchi H, Mukae H, Uchino J, Uehara H, Takayama K, Yano S.2018

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi H, Yamada T, Wang R, Tanimura K, Adachi Y, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Araujo LH, Boroni M, Yoshimura A, Shiotsu S, Matsumoto I, Watanabe S, Kikuchi T, Miura S, Tanaka H, Kitazaki T, Yamaguchi H, Mukae H, Uchino J, Uehara H, Takayama K, Yano S.
    • 雑誌名

      Nat Commun.

      巻: 10 号: 1 ページ: 259-259

    • DOI

      10.1038/s41467-018-08074-0

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 分子標的薬抵抗性・耐性の治療標的.2021

    • 著者名/発表者名
      矢野聖二.
    • 学会等名
      第62回日本肺癌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 第二世代TRK阻害薬の耐性機構解明と耐性克服治療の探索.2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木千晶, 矢野聖二,他.
    • 学会等名
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ALK 融合遺伝子陽性肺癌における STAT3 阻害薬の併用によるアポトーシス抵抗性の克服.2021

    • 著者名/発表者名
      柳村尚寛, 矢野聖二,他.
    • 学会等名
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Resistance to targeted therapy stratified with oncogenes or tumor suppressor genes.2021

    • 著者名/発表者名
      谷本 梓, 矢野聖二.
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Heterogeneity and drug resistance2021

    • 著者名/発表者名
      Seiji Yano
    • 学会等名
      Wourld Conference on Lung Cancer 2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Circumvention of targeted drug tolerance of lung cancer.2020

    • 著者名/発表者名
      矢野聖二
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 研究が切り拓く 肺がん治療の最前線2020

    • 著者名/発表者名
      矢野聖二
    • 学会等名
      第36回日本癌学会市民公開講座
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Drug-tolerant persister cells and AXL.2019

    • 著者名/発表者名
      Yano S.
    • 学会等名
      The 24th JFCR-ISCC
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Circumvention of targeted drug tolerance in lung cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      Yano S.
    • 学会等名
      International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Circumvention of targeted drug resistance in lung cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      Yano S.
    • 学会等名
      The Joint Symposium Microenvironment and Precision Oncology.
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Mechanism of the intrinsic resistance and emergence of tolerant cells to osimertinib in EGFR mutated lung cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      Yano S.
    • 学会等名
      11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine.
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Circumvention of targeted drug tolerance in EGFR mutated lung cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      矢野 聖二
    • 学会等名
      第60回日本肺癌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Mechanisms of drug tolerant cells to osimertinib in EGFR mutated lung cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      矢野 聖二
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 肺がんの治療抵抗性メカニズムの最新情報.2019

    • 著者名/発表者名
      矢野 聖二
    • 学会等名
      第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 金沢大学附属病院 がんセンター/金沢大学がん進展制御研究所 腫瘍内科

    • URL

      http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
  • [備考] 金沢大学附属病院がんセンター/金沢大学がん進展制御研究所腫瘍内科

    • URL

      http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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