稀少な遺伝子異常を有する肺癌に対する治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 19H03671
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 山梨大学 (2021-2022); 慶應義塾大学 (2019-2020)
• 研究代表者: 副島 研造 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (30236145)
• 研究分担者: 浜本 純子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (40570239) ; 安田 浩之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70365261)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2022年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2021年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 肺癌 / 稀な遺伝子変異 / オルガノイド / 臨床試験 / 薬剤感受性 / 稀な遺伝子編 / 医師主導治験 / 臨床研究 / EGFR exon 20挿入遺伝子 / 稀な遺伝子異常 / スーパーコンピューター

研究開始時の研究の概要

申請者らは、以前より新奇な遺伝子変異を有する肺癌に注目し、我国最大の癌ゲノム解析ネットワークであるSCRUM-Japanとの共同研究により、肺癌における新奇な遺伝子異常の頻度と分布の把握を行うともに、得られた遺伝子変異情報を用いて各 遺伝子変異の薬剤感受性試験を行うシステムの構築を行ってきた。
本研究では、これら独自の研究基盤とSuper computerを用いたin silicoでの感受性予測システムを用いて、新奇な遺伝子異常を有する肺癌患者に最適な治療方法を提案できるシステムを構築する。その上で稀な遺伝子異常を有する肺癌に対する新たな治療戦略の提案を行う。

研究実績の概要

これまで肺癌患者由来の遺伝子変異を導入したBa/F3細胞minor mutation libraryの作成と薬剤感受性データを取得するため、LC-SCRUM Japanにおける数千例の非小細胞肺癌患者から匿名化された遺伝子情報をもとに、稀な変異を有する遺伝子をBa/F3細胞に導入することにより得られた種々の薬剤に対する感受性結果および臨床情報を集積した。EGFRに関する稀な遺伝子変異の割合は5.5%であること、特に頻度の多い稀なEGFR遺伝変異はexon 20挿入遺伝子変異で稀なEGFR遺伝子変異の約半分を占めることを明らかにしてきた。特に種々のEGFR exon 20挿入遺伝子変異に関する薬剤感受性の検討において、in vitroでの薬剤感受性で求めたIC50とスーパーコンピューターを用いたin silicoでの感受性予測システムにより求めた結合自由エネルギーの間には極めて高い相関性があることを明らかにし、in silicoでの薬剤感受性予測の実現可能性を示した。さらにEGFR exon 20挿入遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者に対してAZD9291が有効である可能性が示唆されたことから、多施設共同医師主導治験である「EGFRエクソン20挿入遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者におけるAZD9291の有効性評価第I/II相試験」を実施し、2021年に総括報告書を作成し、国際学会（AACR）での報告、および論文による報告を行った。
一方、生きた肺癌細胞をreal timeに解析する方法として患者検体からオルガノイドの樹立を行っているが、これまで肺腺癌、肺扁平上皮癌、肺小細胞癌、さらに胸腺癌および悪性胸膜中皮腫について合計100株以上のオルガノイドの樹立に成功しており、一部正常肺のオルガノイドも樹立し、稀な遺伝子変異を含め、包括的なmultiomics解析を実施している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2019年度には大きな目標の一つであった稀な遺伝子変異の一つであるEGFR exon 20挿入遺伝子変異において、in vitroでの薬剤感受性結果とsuper computerによるin silicoでの予測結果に極めて高い相関が得られること明らかとし、PNAS誌に論文を発表した。さらにもう一つの大きな目標である臨床試験への導出において、「EGFRエクソン20挿入遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者におけるAZD9291の有効性評価第I/II相試験」を、多施設共同医師主導治験の治験調整医師として計画から実施まで試験のとりまとめを行い、2021年度中にデータ固定、統計解析、治験総括報告書を完了させた。また付随研究では各症例におけるEGFR exon 20挿入遺伝子変異型の同定、AZD9291の薬物動態解析を実施し、in vitroでの薬剤感受性結果から予想された臨床効果と実際の臨床効果との相関につき解析を行った。その結果、血漿AZD9291濃度とin vitroでのIC50の比が無増悪生存と極めて高い相関（R=0.9912、p=0.0001）にあることが明らかとなり、in vitroでの薬剤感受性解析が臨床的有用性を有することを証明できた。これらの成果は国際学会であるAACRならびにLung Cancer誌に報告し、これまでの進捗状況は順調である。
一方、オルガノイドについては、これまで肺腺癌だけでなく、扁平上皮癌、小細胞癌、さらには胸腺癌や悪性胸膜中皮についてもオルガノイドの樹立に成功しており、一部稀な遺伝子変異を有する株の樹立にも成功し、正常株を対象として包括的なmultiomics解析を実施していることから、こちらについても進捗は順調である。

今後の研究の推進方策

2021年度までに、大きな目標であったEGFR exon 20挿入遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者に対するAZD9291を用いた医師主導治験を完了し、さらに付随研究から各症例におけるEGFR exon 20挿入遺伝子変異型とAZD9291の血漿濃度を得ることにより、in vitroでの各EGFR exon 20挿入遺伝子変異型におけるIC50を元に臨床効果を予測できることを証明できた。
2022年度はさらなる標的遺伝子および有効な薬剤を見いだすため、これまでに樹立した肺癌患者および胸腺癌、悪性胸膜中皮腫患者のオルガノイドを用いた包括的なmultiomics解析をさらに進めると同時に、臨床的背景との関連を加えた解析を進め、新たな治療標的の同定を行い、論文等での報告を計画する。また特定の遺伝子変異に対する有望な薬剤情報が得られれば、臨床試験への導出も検討していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Comparative performance analysis of interventional devices for the treatment of ischemic disease in below-the-knee lesions: a systematic review and meta-analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka EK, Hasebe T, Ishii R, Miyazaki N, Soejima K, Iwasaki K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Interv Ther 巻: 37 ページ: 145-157
  • DOI: 10.1007/s12928-021-00758-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of FGF9 in Lung Adenocarcinoma Transdifferentiation to Small Cell Lung Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishioka Kota、Yasuda Hiroyuki、Hamamoto Junko、Terai Hideki、Emoto Katsura、Kim Tae-Jung、Hirose Shigemichi、Kamatani Takashi、Mimaki Sachiyo、Arai Daisuke、Ohgino Keiko、Tani Tetsuo、Masuzawa Keita、et al
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 81 ページ: 3916-3929
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-4048
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of renin-angiotensin system inhibitors on pemetrexed plus platinum-induced hematological toxicities: a multicenter retrospective study using three propensity score analyses. (2021)
  • 著者名/発表者名: Arami T, Kawazoe H, Uozumi R, Hashimoto H, Egami S, Sakiyama N, Ohe Y, Nakada H, Aomori T, Ikemura S, Yasuda H, Kawada I, Fukunaga K, Soejima K, Yamaguchi M, Nakamura T.
  • 雑誌名: Pharmazie 巻: 76 ページ: 266-271
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-L2 suppresses T cell signaling via coinhibitory microcluster formation and SHP2 phosphatase recruitment (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Takehara, Ei Wakamatsu, Hiroaki Machiyama, Wataru Nishi, Katsura Emoto, Miyuki Azuma, Kenzo Soejima, Koichi Fukunaga, Tadashi Yokosuka
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02111-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Characteristics and Therapeutic Outcomes of Metastatic Peritoneal Carcinomatosis in Non-Small-Cell Lung Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tani Tetsuo、Nakachi Ichiro、Ikemura Shinnosuke、Nukaga Shigenari、Ohgino Keiko、Kuroda Aoi、Terai Hideki、Masuzawa Keita、Shinozaki Taro、Ishioka Kota、Funatsu Yohei、Koh Hidefumi、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • 雑誌名: Cancer Manag Res 巻: Volume 13 ページ: 7497-7503
  • DOI: 10.2147/cmar.s330103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal Assessment of Prognostic Understanding in Patients with Advanced Lung Cancer and Its Association with Their Psychological Distress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Arai D, Sato T, Nakachi I, Fujisawa D, Takeuchi M, Sato Y, Kawada I, Yasuda H, Ikemura S, Terai H, Nukaga S, Inoue T, Nakamura M, Oyamada Y, Terashima T, Sayama K, Saito F, Sakamaki F, Naoki K, Fukunaga K, Soejima K.
  • 雑誌名: The Oncologist 巻: 26
  • DOI: 10.1002/onco.13973
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutation-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Ichihara E, Sakakibara-Konishi J, Zenke Y, Takeuchi S, Morise M, Hotta K, Sato M, Matsumoto S, Tanimoto A, Matsuzawa R, Kiura K, Takashima Y, Yano S, Koyama J, Fukushima T, Hamamoto J, Terai H, Ikemura S, Takemura R, Goto K, Soejima K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 162 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2021.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SHOC2 Is a Critical Modulator of Sensitivity to EGFR-TKIs in Non-Small Cell Lung Cancer Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Terai Hideki、Hamamoto Junko、Emoto Katsura、Masuda Takeshi、Manabe Tadashi、Kuronuma Satoshi、Kobayashi Keigo、Masuzawa Keita、Ikemura Shinnosuke、Nakayama Sohei、Kawada Ichiro、Suzuki Yusuke、Takeuchi Osamu、Suzuki Yukio、Ohtsuki Sumio、Yasuda Hiroyuki、Soejima Kenzo、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 19 ページ: 317-328
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0664
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional dissection of the KRAS G12C mutation by comparison among multiple oncogenic driver mutations in a lung cancer cell line model (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Keigo、Terai Hideki、Yasuda Hiroyuki、Hamamoto Junko、Hayashi Yuichiro、Takeuchi Osamu、Mitsuishi Yoichiro、Masuzawa Keita、Manabe Tadashi、Ikemura Shinnosuke、Kawada Ichiro、Suzuki Yukio、Soejima Kenzo、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trends of concerns from diagnosis in patients with advanced lung cancer and their family caregivers: A 2-year longitudinal study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Fujisawa D, Arai D, Nakachi I, Takeuchi M, Nukaga S, Kobayashi K, Ikemura S, Terai H, Yasuda H, Kawada I, Sato Y, Satomi R, Takahashi S, Haraguchi Hashiguchi M, Nakamura M, Oyamada Y, Terashima T, Sayama K, Saito F, Sakamaki F, Inoue T, Naoki K, Fukunaga K, Soejima K.
  • 雑誌名: Palliat Med 巻: Mar 24 ページ: 943-951
  • DOI: 10.1177/02692163211001721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IGF2 Autocrine-Mediated IGF1R Activation Is a Clinically Relevant Mechanism of Osimertinib Resistance in Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Manabe Tadashi、Yasuda Hiroyuki、Terai Hideki、Kagiwada Harumi、Hamamoto Junko、Ebisudani Toshiki、Kobayashi Keigo、Masuzawa Keita、Ikemura Shinnosuke、Kawada Ichiro、Hayashi Yuichiro、Fukui Kazuhiko、Horimoto Katsuhisa、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 印刷中 ページ: 549-559
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-0956
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Key prognostic factors for EGFR-mutated non-adenocarcinoma lung cancer patients in the Japanese Joint Committee of Lung Cancer Registry Database (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K. Soejima, K. Fukunaga, K. Shintani, Y. Sekine, I. Shukuya, T. Takayama, K. Inoue, A. Okamoto, I. Kiura, K. Takahashi, K. Yamamoto, N. Takiguchi, Y. Miyaoka, E. Okumura, M. Yoshino, I.
  • 雑誌名: Lung Cancer. 巻: 146 ページ: 236-243
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.06.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adoptive transfer of zoledronate-expanded autologous Vγ9Vδ2 T-cells in patients with treatment-refractory non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakimi Kazuhiro、Matsushita Hirokazu、Masuzawa Keita、et al.
  • 雑誌名: J Immunother Cancer 巻: 8 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypothesis generative head-to-head study comparing efficacy of afatinib and osimertinib based on immunological biomarkers in Japanese NSCLC patients with EGFR mutations (Heat on Beat study). (2020)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Tanaka H, Itani H, Takata S, Watanabe S, Kishi K, Soejima K, Kaira K, Kagamu H, Yoshimura K, Matsutani N, Seki N.
  • 雑誌名: Ther Adv Med Oncol 巻: 12
  • DOI: 10.1177/1758835920967254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracellular levels of reactive oxygen species correlate with ABT‐263 sensitivity in non‐small‐cell lung cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohgino Keiko、Terai Hideki、Yasuda Hiroyuki、Nukaga Shigenari、Hamamoto Junko、Tani Tetsuo、Kuroda Aoi、Arai Daisuke、Ishioka Kota、Masuzawa Keita、Ikemura Shinnosuke、Kawada Ichiro、Naoki Katsuhiko、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 ページ: 3793-3801
  • DOI: 10.1111/cas.14569
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肺癌におけるトランスレーショナルリサーチの現状と日本のアカデミアにおけるトランスレーショナルリサーチの展望と課題 (2020)
  • 著者名/発表者名: 副島研造
  • 雑誌名: 肺癌 巻: 60 ページ: 305-313
  • NAID: 130007896355
• [雑誌論文] Driver遺伝子に対し期待される新規薬剤 4)EGFR/HER2 exon 20ins. (2020)
  • 著者名/発表者名: 副島研造，池村辰之助
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 25 ページ: 1-7
• [雑誌論文] Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikemura S, Yasuda H, Matsumoto S, Kamada M, Hamamoto J, Masuzawa K, Kobayashi K, Manabe T, Arai D, Nakachi I, Kawada I, Ishioka K, Nakamura M, Namkoong H, Naoki K, Ono F, Araki M, Kanada R, Ma B, Hayashi Y, Mimaki S, Yoh K, Kobayashi SS, Kohno T, Okuno Y, Goto K, Tsuchihara K, Soejima K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: Epub ahead of print ページ: 10025-10030
  • DOI: 10.1073/pnas.1819430116
  • NAID: 120006799239
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monomer Preference of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Influences the Synergistic Efficacy of Combination Therapy with Cetuximab. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oashi A, Yasuda H, Kobayashi K, Tani T, Hamamoto J, Masuzawa K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 18 ページ: 1593-1601
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-18-1036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of FGF/FGFR pathway blocking on lung adenocarcinoma and its cancer-associated fibroblasts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hegab AE, Ozaki M, Kameyama N, Gao J, Kagawa S, Yasuda H, Soejima K, Yin Y, Guzy RD, Nakamura Y, Ornitz DM, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 249 ページ: 193-205
  • DOI: 10.1002/path.5290
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Multicenter study of zoledronic acid administration in non-small-cell lung cancer patients with bone metastasis: Thoracic Oncology Research Group (TORG) 1017. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Y, Hosomi Y, Shibuya M, Mitsufuji H, Katagiri M, Naoki K, Soejima K, Nogami N, Nagase S, Nishikawa M, Minato K, Takiguchi Y, Seki N, Yamada K, Seto T, Okamoto H.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 11 ページ: 349-353
  • DOI: 10.3892/mco.2019.1903
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase II trial of induction of erlotinib followed by cytotoxic chemotherapy for EGFR mutation-positive non-squamous non-small cell lung cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tani T, Naoki K, Yasuda H, Arai D, Ishioka K, Ohgino K, Yoda S, Nakayama S, Satomi R, Terai H, Ikemura S, Sato T, Soejima K.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol.. 巻: 84 ページ: 1065-1071
  • DOI: 10.1007/s00280-019-03934-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain metastases in oncogene-driven non-small cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishino M, Soejima K, Mitsudomi T
  • 雑誌名: Transl Lung Cancer Res 巻: 8
  • DOI: 10.21037/tlcr.2019.05.15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer patients: AEX20. (2021)
  • 著者名/発表者名: Eiki Ichihara, Hiroyuki Yasuda, Jun Sakakibara, Yoshitaka Zenke, Shinji Takeuchi, Masahiro Morise, Katuyuki Kiura, Katsuyuki Hotta, Seiji Yano, Akihiro Nishiyama, Reiko Matsuzawa, Hideki Terai, Shinnosuke Ikemura , Koichi Goto, Kenzo Soejima.
  • 学会等名: American Association of Cancer Recearch Annual Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical outcome of non-small cell lung cancer with EGFR/HER2 exon 20 insertions identified in the LC-SCRUM-Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hibiki Udagawa, Shingo Matsumoto, Yuichiro Ohe, Miyako Satouchi, Naoki Furuya, Young Hak Kim, Takashi Seto, Kenzo Soejima, Daisuke Hayakawa, Terufumi Kato, Shingo Miyamoto, Kadoaki Ohashi, Sho Saeki, Hiromitsu Ohta, Daichi Fujimoto, Akimasa Sekine, Kiyotaka Yoh, Koichi Goto
  • 学会等名: World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会