稀少な遺伝子異常を有する肺癌に対する治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 19H03671
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 山梨大学 (2021-2022); 慶應義塾大学 (2019-2020)
• 研究代表者: 副島 研造 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (30236145)
• 研究分担者: 浜本 純子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (40570239) ; 安田 浩之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70365261)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2022年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2021年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 肺癌 / 稀な遺伝子変異 / EGFR遺伝子変異 / 医師主導治験 / オルガノイド / KRAS遺伝子変異 / multiomics解析 / 臨床試験 / 薬剤感受性 / 稀な遺伝子編 / 臨床研究 / EGFR exon 20挿入遺伝子 / 稀な遺伝子異常 / スーパーコンピューター

研究開始時の研究の概要

申請者らは、以前より新奇な遺伝子変異を有する肺癌に注目し、我国最大の癌ゲノム解析ネットワークであるSCRUM-Japanとの共同研究により、肺癌における新奇な遺伝子異常の頻度と分布の把握を行うともに、得られた遺伝子変異情報を用いて各 遺伝子変異の薬剤感受性試験を行うシステムの構築を行ってきた。
本研究では、これら独自の研究基盤とSuper computerを用いたin silicoでの感受性予測システムを用いて、新奇な遺伝子異常を有する肺癌患者に最適な治療方法を提案できるシステムを構築する。その上で稀な遺伝子異常を有する肺癌に対する新たな治療戦略の提案を行う。

研究成果の概要

肺癌は癌死因第1位の予後不良の疾患である。近年の急速な分子生物学的解析の発展により様々なドライバー癌遺伝子変異の発見と分子標的治療薬開発がなされ、一部の症例においては著明な予後の改善が得られつつある。一方、稀な遺伝子変異においては症例数が少ないため薬剤開発が困難で、未だ有効な治療を受けられていない現状がある。本研究では、稀なEGFRエクソン20挿入遺伝子において、既存の有効な薬剤の感受性を解析し、in silicoで感受性を予測するシステムを開発した。また実用化に向けた多施設共同医師主導治験も実施した。さらに臨床検体から得られたオルガノイドを用いた包括的な検討により、新たな治療標的を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで単に遺伝子変異としてしか認識されていなかった稀な遺伝子変異の多くが治療標的となり得るドライバー変異であり、日本人のEGFR変異においては5.5％を占め、特にEGFRエクソン20挿入遺伝子変異はその約半数を占めており、薬剤開発が急務であることを明らかにした。さらに最適な薬剤選択のためのin silicoでの感受性予測システムを開発し、臨床試験においては個々の遺伝子変異型および薬剤の血中濃度により各症例の無増悪生存を予測できることを明らかにした。これらの知見は真の個別化治療を実践する上で重要であり、今後の他の稀な遺伝子異常に対する薬剤開発の推進において高い学術的および社会的意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Genotype-phenotype mapping of a patient-derived lung cancer organoid biobank identifies NKX2-1-defined Wnt dependency in lung adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ebisudani Toshiki, Hamamoto Junko, Togasaki Kazuhiro, et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 3 ページ: 112212-112212
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112212
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Population Pharmacokinetics, Pharmacogenomics, and Adverse Events of Osimertinib and its Two Active Metabolites, AZ5104 and AZ7550, in Japanese Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer: a Prospective Observational Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Emi、Yokoyama Yuta、Nakada Hideo、Suehiro Naoya、Nakaya Naoki、Nakajima Hideo、Ikemura Shinnosuke、Kawada Ichiro、Yasuda Hiroyuki、Terai Hideki、Jibiki Aya、Kawazoe Hitoshi、Soejima Kenzo、Muramatsu Hiroshi、Suzuki Sayo、Nakamura Tomonori
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 41 号: 1 ページ: 122-133
  • DOI: 10.1007/s10637-023-01328-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-World Data Analysis of Pembrolizumab Monotherapy for NSCLC Using Japanese Postmarketing All-Case Surveillance Data (2022)
  • 著者名/発表者名: Terai Hideki、Soejima Kenzo、Shimokawa Asanao、Horinouchi Hidehito、Seike Masahiro、Fujimoto Daichi、Oyamada Yoshitaka、Tanahashi Masayuki、Sato Yuki、Asano Koichiro、Takeda Takayuki、Nakazawa Kensuke、Harada Toshiyuki、Shibata Kazuhiko、Kato Tatsuo、Miyaoka Etsuo、Yoshino Ichiro、Gemma Akihiko、Mitsudomi Tetsuya
  • 雑誌名: JTO Clinical and Research Reports 巻: 3 号: 11 ページ: 100404-100404
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2022.100404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-world clinical practice for advanced non-small-cell lung cancer in the very elderly: A retrospective multicenter analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Takahiro、Oyamada Yoshitaka、Ikemura Shinnosuke、Nukaga Shigenari、Inoue Takashi、Arai Daisuke、Ohgino Keiko、Kuroda Aoi、Ishioka Kota、Sakamaki Fumio、Suzuki Yusuke、Terai Hideki、Yasuda Hiroyuki、Kawada Ichiro、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 23 号: 6 ページ: 532-541
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2022.05.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Most Important Things and Associated Factors With Prioritizing Daily Life in Patients With Advanced Lung Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kameyama N, Sato T, Arai D, Fujisawa D, Takeuchi M, Nakachi I, Kawada I, Yasuda H, Ikemura S, Terai H, Nukaga S, Nakano Y, Hirano T, Minematsu N, Asakura T, Kamatani T, Tanaka K, Suzuki S, Miyawaki M, Naoki K, Fukunaga K, Soejima K
  • 雑誌名: JCO Oncol Pract. 巻: 18(12) 号: 12 ページ: e1977-e1986
  • DOI: 10.1200/op.22.00124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative performance analysis of interventional devices for the treatment of ischemic disease in below-the-knee lesions: a systematic review and meta-analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka EK, Hasebe T, Ishii R, Miyazaki N, Soejima K, Iwasaki K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Interv Ther 巻: 37 号: 1 ページ: 145-157
  • DOI: 10.1007/s12928-021-00758-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of FGF9 in Lung Adenocarcinoma Transdifferentiation to Small Cell Lung Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishioka Kota、Yasuda Hiroyuki、Hamamoto Junko、Terai Hideki、Emoto Katsura、Kim Tae-Jung、Hirose Shigemichi、Kamatani Takashi、Mimaki Sachiyo、Arai Daisuke、Ohgino Keiko、Tani Tetsuo、Masuzawa Keita、et al
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81 号: 14 ページ: 3916-3929
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-4048
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of renin-angiotensin system inhibitors on pemetrexed plus platinum-induced hematological toxicities: a multicenter retrospective study using three propensity score analyses. (2021)
  • 著者名/発表者名: Arami T, Kawazoe H, Uozumi R, Hashimoto H, Egami S, Sakiyama N, Ohe Y, Nakada H, Aomori T, Ikemura S, Yasuda H, Kawada I, Fukunaga K, Soejima K, Yamaguchi M, Nakamura T.
  • 雑誌名: Pharmazie 巻: 76 ページ: 266-271
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-L2 suppresses T cell signaling via coinhibitory microcluster formation and SHP2 phosphatase recruitment (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Takehara, Ei Wakamatsu, Hiroaki Machiyama, Wataru Nishi, Katsura Emoto, Miyuki Azuma, Kenzo Soejima, Koichi Fukunaga, Tadashi Yokosuka
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02111-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Characteristics and Therapeutic Outcomes of Metastatic Peritoneal Carcinomatosis in Non-Small-Cell Lung Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tani Tetsuo、Nakachi Ichiro、Ikemura Shinnosuke、Nukaga Shigenari、Ohgino Keiko、Kuroda Aoi、Terai Hideki、Masuzawa Keita、Shinozaki Taro、Ishioka Kota、Funatsu Yohei、Koh Hidefumi、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • 雑誌名: Cancer Management and Research 巻: Volume 13 ページ: 7497-7503
  • DOI: 10.2147/cmar.s330103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal Assessment of Prognostic Understanding in Patients with Advanced Lung Cancer and Its Association with Their Psychological Distress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Arai D, Sato T, Nakachi I, Fujisawa D, Takeuchi M, Sato Y, Kawada I, Yasuda H, Ikemura S, Terai H, Nukaga S, Inoue T, Nakamura M, Oyamada Y, Terashima T, Sayama K, Saito F, Sakamaki F, Naoki K, Fukunaga K, Soejima K.
  • 雑誌名: Oncologist 巻: 26 号: 12 ページ: e2265-e2273
  • DOI: 10.1002/onco.13973
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutation-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Ichihara E, Sakakibara-Konishi J, Zenke Y, Takeuchi S, Morise M, Hotta K, Sato M, Matsumoto S, Tanimoto A, Matsuzawa R, Kiura K, Takashima Y, Yano S, Koyama J, Fukushima T, Hamamoto J, Terai H, Ikemura S, Takemura R, Goto K, Soejima K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 162 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2021.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional dissection of the KRAS G12C mutation by comparison among multiple oncogenic driver mutations in a lung cancer cell line model (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Keigo、Terai Hideki、Yasuda Hiroyuki、Hamamoto Junko、Hayashi Yuichiro、Takeuchi Osamu、Mitsuishi Yoichiro、Masuzawa Keita、Manabe Tadashi、Ikemura Shinnosuke、Kawada Ichiro、Suzuki Yukio、Soejima Kenzo、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 534 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trends of concerns from diagnosis in patients with advanced lung cancer and their family caregivers: A 2-year longitudinal study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Fujisawa D, Arai D, Nakachi I, Takeuchi M, Nukaga S, Kobayashi K, Ikemura S, Terai H, Yasuda H, Kawada I, Sato Y, Satomi R, Takahashi S, Haraguchi Hashiguchi M, Nakamura M, Oyamada Y, Terashima T, Sayama K, Saito F, Sakamaki F, Inoue T, Naoki K, Fukunaga K, Soejima K.
  • 雑誌名: Palliative Medicine 巻: Mar 24 号: 5 ページ: 943-951
  • DOI: 10.1177/02692163211001721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IGF2 Autocrine-Mediated IGF1R Activation Is a Clinically Relevant Mechanism of Osimertinib Resistance in Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Manabe Tadashi、Yasuda Hiroyuki、Terai Hideki、Kagiwada Harumi、Hamamoto Junko、Ebisudani Toshiki、Kobayashi Keigo、Masuzawa Keita、Ikemura Shinnosuke、Kawada Ichiro、Hayashi Yuichiro、Fukui Kazuhiko、Horimoto Katsuhisa、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 549-559
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-0956
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Key prognostic factors for EGFR-mutated non-adenocarcinoma lung cancer patients in the Japanese Joint Committee of Lung Cancer Registry Database (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K. Soejima, K. Fukunaga, K. Shintani, Y. Sekine, I. Shukuya, T. Takayama, K. Inoue, A. Okamoto, I. Kiura, K. Takahashi, K. Yamamoto, N. Takiguchi, Y. Miyaoka, E. Okumura, M. Yoshino, I.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 146 ページ: 236-243
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.06.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adoptive transfer of zoledronate-expanded autologous Vγ9Vδ2 T-cells in patients with treatment-refractory non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakimi Kazuhiro、Matsushita Hirokazu、Masuzawa Keita、et al.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 8 号: 2 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypothesis generative head-to-head study comparing efficacy of afatinib and osimertinib based on immunological biomarkers in Japanese NSCLC patients with EGFR mutations (Heat on Beat study) (2020)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Tanaka H, Itani H, Takata S, Watanabe S, Kishi K, Soejima K, Kaira K, Kagamu H, Yoshimura K, Matsutani N, Seki N.
  • 雑誌名: Ther Adv Med Oncol 巻: 12
  • DOI: 10.1177/1758835920967254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SHOC2 Is a Critical Modulator of Sensitivity to EGFR-TKIs in Non-Small Cell Lung Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Terai Hideki、Hamamoto Junko、Emoto Katsura、Masuda Takeshi、Manabe Tadashi、Kuronuma Satoshi、Kobayashi Keigo、Masuzawa Keita、Ikemura Shinnosuke、Nakayama Sohei、Kawada Ichiro、Suzuki Yusuke、Takeuchi Osamu、Suzuki Yukio、Ohtsuki Sumio、Yasuda Hiroyuki、Soejima Kenzo、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 19 号: 2 ページ: 317-328
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0664
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intracellular levels of reactive oxygen species correlate with ABT‐263 sensitivity in non‐small‐cell lung cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohgino Keiko、Terai Hideki、Yasuda Hiroyuki、Nukaga Shigenari、Hamamoto Junko、Tani Tetsuo、Kuroda Aoi、Arai Daisuke、Ishioka Kota、Masuzawa Keita、Ikemura Shinnosuke、Kawada Ichiro、Naoki Katsuhiko、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 10 ページ: 3793-3801
  • DOI: 10.1111/cas.14569
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肺癌におけるトランスレーショナルリサーチの現状と日本のアカデミアにおけるトランスレーショナルリサーチの展望と課題 (2020)
  • 著者名/発表者名: 副島研造
  • 雑誌名: 肺癌 巻: 60 ページ: 305-313
  • NAID: 130007896355
• [雑誌論文] Driver遺伝子に対し期待される新規薬剤 4)EGFR/HER2 exon 20ins. (2020)
  • 著者名/発表者名: 副島研造，池村辰之助
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 25 ページ: 1-7
• [雑誌論文] Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikemura S, Yasuda H, Matsumoto S, Kamada M, Hamamoto J, Masuzawa K, Kobayashi K, Manabe T, Arai D, Nakachi I, Kawada I, Ishioka K, Nakamura M, Namkoong H, Naoki K, Ono F, Araki M, Kanada R, Ma B, Hayashi Y, Mimaki S, Yoh K, Kobayashi SS, Kohno T, Okuno Y, Goto K, Tsuchihara K, Soejima K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: Epub ahead of print 号: 20 ページ: 10025-10030
  • DOI: 10.1073/pnas.1819430116
  • NAID: 120006799239
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monomer Preference of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Influences the Synergistic Efficacy of Combination Therapy with Cetuximab. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oashi A, Yasuda H, Kobayashi K, Tani T, Hamamoto J, Masuzawa K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 18 号: 9 ページ: 1593-1601
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-18-1036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of FGF/FGFR pathway blocking on lung adenocarcinoma and its cancer-associated fibroblasts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hegab AE, Ozaki M, Kameyama N, Gao J, Kagawa S, Yasuda H, Soejima K, Yin Y, Guzy RD, Nakamura Y, Ornitz DM, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 249 号: 2 ページ: 193-205
  • DOI: 10.1002/path.5290
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Multicenter study of zoledronic acid administration in non-small-cell lung cancer patients with bone metastasis: class FormattedString { value: Thoracic oncology research group (TORG) 1017 } (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Y, Hosomi Y, Shibuya M, Mitsufuji H, Katagiri M, Naoki K, Soejima K, Nogami N, Nagase S, Nishikawa M, Minato K, Takiguchi Y, Seki N, Yamada K, Seto T, Okamoto H.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 11 号: 4 ページ: 349
  • DOI: 10.3892/mco.2019.1903
  • URL: https://localhost/en/publications/17b5d801-b601-4672-8448-1f00e89466b9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase II trial of induction of erlotinib followed by cytotoxic chemotherapy for EGFR mutation-positive non-squamous non-small cell lung cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tani T, Naoki K, Yasuda H, Arai D, Ishioka K, Ohgino K, Yoda S, Nakayama S, Satomi R, Terai H, Ikemura S, Sato T, Soejima K.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 84 号: 5 ページ: 1065-1071
  • DOI: 10.1007/s00280-019-03934-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain metastases in oncogene-driven non-small cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishino M, Soejima K, Mitsudomi T
  • 雑誌名: Transl Lung Cancer Res 巻: 8 号: S3 ページ: S298-S307
  • DOI: 10.21037/tlcr.2019.05.15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer patients: AEX20. (2021)
  • 著者名/発表者名: Eiki Ichihara, Hiroyuki Yasuda, Jun Sakakibara, Yoshitaka Zenke, Shinji Takeuchi, Masahiro Morise, Katuyuki Kiura, Katsuyuki Hotta, Seiji Yano, Akihiro Nishiyama, Reiko Matsuzawa, Hideki Terai, Shinnosuke Ikemura , Koichi Goto, Kenzo Soejima.
  • 学会等名: American Association of Cancer Recearch Annual Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical outcome of non-small cell lung cancer with EGFR/HER2 exon 20 insertions identified in the LC-SCRUM-Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hibiki Udagawa, Shingo Matsumoto, Yuichiro Ohe, Miyako Satouchi, Naoki Furuya, Young Hak Kim, Takashi Seto, Kenzo Soejima, Daisuke Hayakawa, Terufumi Kato, Shingo Miyamoto, Kadoaki Ohashi, Sho Saeki, Hiromitsu Ohta, Daichi Fujimoto, Akimasa Sekine, Kiyotaka Yoh, Koichi Goto
  • 学会等名: World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会