慢性腎臓病によるエネルギー感知障害の分子病態解明と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 19H03672
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 蘇原 映誠 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (90510355)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / エネルギー恒常性 / AMPK / AMP感受性 / 治療薬開発 / 蛋白制限食 / 臓器連関 / エネルギー代謝 / リピドミクス / エネルギー感受性 / WNK / 線維化

研究開始時の研究の概要

最近、我々は慢性腎臓病(CKD)においてエネルギー恒常性維持機構の中心であるAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK) が尿毒素やアシドーシスによってエネルギー不全(AMPの上昇)を正しく感知できなくなること、これが臓器を超えて心臓や骨格筋でも惹起され、結果として全身臓器のエネルギー不全状態を惹起することを明らかにした。本研究では、CKDにおける腎臓を含めた全身臓器のAMPKを中心としたエネルギー恒常性維持機構の破綻の詳細を明らかにし、その共通した分子機序や治療標的を明らかにする。さらに創薬スクリーニングなどによって、全く新しい概念のCKDの包括的治療法の開発を行う。

研究成果の概要

CKDにおけるUremic conditionにおいて、AMPKを中心としたエネルギー恒常性維持機構が、腎臓を含む全身臓器でどのように破綻しているかを解明した。我々はAMPKγサブユニットのAMP感知が生理的に制御されていること、さらにそれがキナーゼXによるAMPKγリン酸化によるものであることをはじめて発見した．またCKDにおけるキナーゼX発現の低下は，AMPKのAMP感知不全を引き起こし，これが更なるエネルギー不全状態を生み，CKD増悪の悪循環に繋がることを見出した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回我々が発見したAMPKのAMP感知不全の分子メカニズムは、CKDにおけるエネルギー恒常性破綻の一端を解明したものであり、これを慢性腎臓病の新しい治療標的にすることにより、腎臓自身の予後を改善するとともに、臓器連関も改善し、心血管病やサルコペニアなど、慢性腎臓病の合併症の治療にも結びつくと考えられた。透析をはじめとした慢性腎臓病の患者数を減らし、さらには医療費削減にもつながる研究と考えられる意義深いものであった。

研究成果

• [国際共同研究] INSERM(フランス)
• [国際共同研究] University of Cincinnati(米国)
• [国際共同研究] INSERM(フランス)
• [雑誌論文] Generation of NPHP1 knockout human pluripotent stem cells by a practical biallelic gene deletion strategy using CRISPR/Cas9 and ssODN (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano Yuta、Susa Koichiro、Yanagi Tomoki、Hiraoka Yuichi、Suzuki Takefumi、Mori Takayasu、Ando Fumiaki、Mandai Shintaro、Fujiki Tamami、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: In Vitro Cellular & Developmental Biology - Animal 巻: 58 号: 2 ページ: 85-95
  • DOI: 10.1007/s11626-022-00655-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of Alox15 improves kidney dysfunction and inhibits fibrosis by increased PGD2 in the kidney (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Naohiro、Kikuchi Hiroaki、Usui Ayaka、Furusho Taisuke、Fujimaru Takuya、Fujiki Tamami、Yanagi Tomoki、Matsuura Yoshiaki、Asano Kenichi、Yamamoto Kouhei、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Mandai Shintaro、Mori Takayasu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Arita Makoto、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 25 号: 5 ページ: 445-455
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02021-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vasopressin Induces Urinary Uromodulin Secretion By Activating PKA (Protein Kinase A) (2021)
  • 著者名/発表者名: Nanamatsu Azuma、Mori Takayasu、Ando Fumiaki、Furusho Taisuke、Mandai Shintaro、Susa Koichiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Hypertension 巻: epub 号: 6 ページ: 1953-1963
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.121.17127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Background and Clinicopathologic Features of Adult-onset Nephronophthisis (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru Takuya、Kawanishi Kunio、et al.
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 未定 号: 5 ページ: 1346-1354
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary Magnesium Insufficiency Induces Salt-Sensitive Hypertension in Mice Associated With Reduced Kidney Catechol-O-Methyl Transferase Activity (2021)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Asako、Takeda Satoru、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Iijima Hiroshi、Itakura Astuo、Koya Daisuke、Kanasaki Keizo
  • 雑誌名: Hypertension 巻: - 号: 1 ページ: 138-150
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.120.16377
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic differences of mutation‐negative cases in Gitelman syndrome clinically diagnosed in adulthood (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Takayasu、Chiga Motoko、Fujimaru Takuya、Kawamoto Ryosuke、Mandai Shintaro、Nanamatsu Azuma、Nomura Naohiro、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 42 号: 3 ページ: 300-309
  • DOI: 10.1002/humu.24159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] WNK1-TAK1 signaling suppresses lipopolysaccharide-induced cytokine production and classical activation in macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Arai Yohei、Asano Kenichi、Mandai Shintaro、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Mori Takayasu、Nomura Naohiro、Rai Tatemitsu、Tanaka Masato、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 533 号: 4 ページ: 1290-1297
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.10.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetics May Predict Effectiveness of Tolvaptan in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekine Akinari、Hoshino Junichi、Fujimaru Takuya、Suwabe Tatsuya、Mizuno Hiroki、Kawada Masahiro、Hiramatsu Rikako、Hasegawa Eiko、Yamanouchi Masayuki、Hayami Noriko、Mandai Shintaro、Chiga Motoko、Kikuchi Hiroaki、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Sawa Naoki、Takaichi Kenmei、Ubara Yoshifumi
  • 雑誌名: American Journal of Nephrology 巻: 51 号: 9 ページ: 745-751
  • DOI: 10.1159/000509817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sodium-calcium exchanger 1 is the key molecule for urinary potassium excretion against acute hyperkalemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Shoda W, Nomura N, Ando F, Tagashira H, Iwamoto T, Ohta A, Isobe K, Mori T, Susa K, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15(6) 号: 6 ページ: 0235360-0235360
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0235360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Copy Number Variation: A?New Genetic Form of?Polycystic Kidney and Liver Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru Takuya、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 5 号: 5 ページ: 575-576
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2020.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] The WNK signaling pathway and salt-sensitive hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Furusho Taisuke、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 43 号: 8 ページ: 733-743
  • DOI: 10.1038/s41440-020-0437-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal TNFα activates the WNK phosphorylation cascade and contributes to salt-sensitive hypertension in chronic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Furusho T, Sohara E, Mandai S, Kikuchi H, Takahashi N, Fujimaru T, Hashimoto H, Arai Y, Ando F, Zeniya M, Mori T, Susa K, Isobe K, Nomura N, Yamamoto K, Okado T, Rai T, Uchida S
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 97 号: 4 ページ: 713-727
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.11.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] HPRT-related hyperuricemia with a novel p.V35M mutation in HPRT1 presenting familial juvenile gout. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mishima E, Mori T, Nakajima Y, Toyohara T, Kikuchi K, Oikawa Y, Matsuhashi T, Maeda Y, Suzuki T, Kudo M, Ito S, Sohara E, Uchida S, Abe T.
  • 雑誌名: CEN Case Rep 巻: pub 号: 3 ページ: 210-214
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00459-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nationwide in-hospital mortality following major fractures among hemodialysis patients and the general population: An observational cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Mandai Shintaro、Sato Hidehiko、Iimori Soichiro、Naito Shotaro、Tanaka Haruna、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Isobe Kiyoshi、Mori Takayasu、Nomura Naohiro、Sohara Eisei、Okado Tomokazu、Uchida Shinichi、Fushimi Kiyohide、Rai Tatemitsu
  • 雑誌名: Bone 巻: 130 ページ: 115122-115122
  • DOI: 10.1016/j.bone.2019.115122
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Gitelman syndrome: our experience with a patient treated in clinical practice on a local island (2019)
  • 著者名/発表者名: Chinen Takashi、Saeki Eiji、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Akimoto Tetsu
  • 雑誌名: Journal of Rural Medicine 巻: 14 号: 2 ページ: 258-262
  • DOI: 10.2185/jrm.3014
  • NAID: 130007748822
  • ISSN: 1880-487X, 1880-4888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-urate transporter 1, non-glucose transporter member 9-related renal hypouricemia and acute renal failure accompanied by hyperbilirubinemia after anaerobic exercise: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuto Yoshitaka、Kawamura Mariko、Namikawa Akio、Takahashi Hiroko、Shibuya Yuko、Mori Takayasu、Sohara Eisei
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 20 号: 1 ページ: 433-433
  • DOI: 10.1186/s12882-019-1618-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tacrolimus ameliorates the phenotypes of type 4 Bartter syndrome model mice through activation of sodium?potassium?2 chloride cotransporter and sodium?chloride cotransporter (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Yoshiaki、Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Mori Takayasu、Isobe Kiyoshi、Susa Koichiro、Ando Fumiaki、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 517 号: 2 ページ: 364-368
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.07.086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tolvaptan activates the Nrf2/HO-1 antioxidant pathway through PERK phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiki Tamami、Ando Fumiaki、Murakami Kana、Isobe Kiyoshi、Mori Takayasu、Susa Koichiro、Nomura Naohiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 9245-9245
  • DOI: 10.1038/s41598-019-45539-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A familial case of pseudohypoaldosteronism type II (PHA2) with a novel mutation (D564N) in the acidic motif in WNK4. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakoh T, Sekine A, Mori T, Mizuno H, Kawada M, Hiramatsu R, Hasegawa E, Hayami N, Yamanouchi M, Suwabe T, Sawa N, Ubara Y, Fujimaru T, Sohara E, Shinichi U, Hoshino J, Takaichi K.
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med 巻: 1 号: 6
  • DOI: 10.1002/mgg3.705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete clinical resolution of a Japanese family with renal pseudohypoaldosteronism type 1 due to a novel NR3C2 mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Oki E, Mori T, Tsuruga K, Sohara E, Uchida S, Tanaka H.
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton) 巻: 24 号: 4 ページ: 489-490
  • DOI: 10.1111/nep.13391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-Clinical Correlations in Polycystic Kidney Disease with No Apparent Family History (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekine Akinari、Fujimaru Takuya、Hoshino Junichi、Suwabe Tatsuya、Oguro Masahiko、Mizuno Hiroki、Kawada Masahiro、Sumida Keiichi、Hiramatsu Rikako、Chiga Motoko、Kikuchi Hiroaki、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Sawa Naoki、Takaichi Kenmei、Ubara Yoshifumi
  • 雑誌名: American Journal of Nephrology 巻: 49 号: 3 ページ: 233-240
  • DOI: 10.1159/000497444
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性腎臓病におけるエネルギー枯渇の感知障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛昭, 蘇原映誠
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 269 ページ: 934-939
• [雑誌論文] 慢性腎臓病におけるエネルギー不全状態の解明とその治療の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛昭, 蘇原映誠
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 86 ページ: 629-633
• [雑誌論文] 遺伝性高血圧から Precision Medicine を考える (2019)
  • 著者名/発表者名: 正田若菜, 蘇原映誠
  • 雑誌名: 血圧 巻: 26 ページ: 21-24
• [学会発表] ADTKD：的確な診断と最善の治療を目指して (2021)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠, 藤丸拓也, 森崇寧, 内田信一.
  • 学会等名: 第64回日本腎臓学会学術総会 教育講演.
  • 招待講演
• [学会発表] 腎代謝応答の感知不全は腎臓病に直結する (2021)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠.
  • 学会等名: 第64回日本腎臓学会学術総会 シンポジウム.
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性腎臓病における塩分感受性亢進と免疫機構によるWNKシグナル制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝学の発展がもたらす遺伝性腎疾患診療の新戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠
  • 学会等名: 第99回神奈川腎研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Whole exome data in rare disease gene discovery (2019)
  • 著者名/発表者名: EISEI SOHARA
  • 学会等名: International Society of Nephrology, World Congress of Nephrology 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Failure to sense energy depletion in chronic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: EISEI SOHARA
  • 学会等名: The 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TNF αは腎臓での WNK1 分解を抑 制して塩分感受性を亢進させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 古荘泰佑, 蘇原映誠, 萬代新太郎, 菊池寛昭, 高橋直宏, 藤丸拓也, 橋本博子, 新井洋平, 安藤史顕, 銭谷慕子, 森崇寧, 須佐紘一郎, 磯部清志, 野村尚弘, 岡戸丈和, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第 62 回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 次世代シークエンサーによる腎臓病網羅的遺伝子診断パネルの構築-網羅的遺伝子解析の重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森崇寧, 藤丸拓也, 蘇原映誠, 内田信一
  • 学会等名: 第 62 回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 低タンパク食は AMPK の AMP/ATP 比感知障 害改善を介して腎保護効果を発揮する (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛昭, 蘇原映誠, 野村尚弘, 森崇寧, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第 62 回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Primary Cilia の生理的機能と嚢胞性腎疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠
  • 学会等名: 第 62 回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] WNK signaling in salt-sensitive hypertension and electrolyte disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Eisei Sohara
  • 学会等名: JSN/ASN Joint Symposium, The 62nd Annual Meeting of the Japanese Society of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腎生検にて NPHP-MCKD complex と診断された 成人症例の遺伝的背景 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤丸拓也, 蘇原映誠, 森崇寧, 萬代新太郎, 千賀宗子, 菊地寛昭, 安藤史顕, 森雄太郎, 野村 尚弘, 岡戸丈和, 頼 建光, 長田道夫, 内田信一
  • 学会等名: 第 62 回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 常染色体優性腎性尿崩症症例の解析と遺 伝性腎疾患患者層別化の重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠, 桑原道雄, 安藤史顕, 森崇寧, 頼建光, 佐々木成, 内田信一
  • 学会等名: 第 49 回日本腎臓学会東部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝学の発展がもたらす遺伝性腎疾患診療の新戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠, 藤丸拓也, 森崇寧, 内田 信一
  • 学会等名: 第 49 回日本腎 臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Tubular basement membrane duplication and cell interposition are distinctive histological findings in the adult patients genetically diagnosed with NPHP-RCs (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuya Fujimaru, Takayasu Mori, Michio Nagata, Shintaro Mandai, Motoko Chiga, Hiroaki Kikuchi, Fumiaki Ando, Yutaro Mori, Koichiro Susa, Kiyoshi Isobe, Soichiro Iimori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Tomokazu Okado, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • 学会等名: ASN Kidney Week
  • 国際学会
• [学会発表] Renal TNF α activates WNK phosphorylation cascade and contributes to salt-sensitive hypertension in CKD (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusho T, Mandai S, Kikuchi H, Takahashi N, Fujimaru T, Hashimoto H, Arai Y, Ando F, Mori T, Susa K, Isobe K, Nomura N, Okado T, Rai T, Yamamoto K, Uchida S, Sohara E
  • 学会等名: ASN Kidney Week
  • 国際学会
• [学会発表] Failure to sense energy depletion in chronic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Sohara Eisei
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 慢性腎臓病におけるエネルギー不全感知障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠
  • 学会等名: 第 10 回 腎不全研究会
  • 招待講演
• [備考] 東京医科歯科大学 腎臓内科 ホームページ
  • URL: https://tmd-kid.jp