| 研究課題/領域番号 |
19H03678
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
柴田 茂 帝京大学, 医学部, 教授 (60508068)
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| 研究分担者 |
田村 好古 帝京大学, 医学部, 講師 (10459315)
石澤 健一 帝京大学, 医学部, 講師 (10772684)
山崎 修 帝京大学, 医学部, 講師 (80757229)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
12,090千円 (直接経費: 9,300千円、間接経費: 2,790千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
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| キーワード | 体液恒常性 / 膜輸送体 / 翻訳後修飾 / 食塩感受性高血圧 / ミネラル代謝 / 慢性腎臓病 / エクソソーム / ユビキチンプロテアソーム / 食塩感受性 / 肥満糖尿病 / 尿細管 / 高血圧 / 代謝異常 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
尿細管を構成する多様な細胞群は翻訳後修飾をスイッチとするタンパク質相互作用のカスケードによって選択的に制御されており、異なる尿細管細胞の機能が適切に連関することで腎臓の応答が誘導されるものと考えられる。本研究では、腎臓における新規膜輸送体制御系のカスケード(mTOR/ULK1/MR系・PKC/KLHL3/WNK系)に着目し、その異常に伴う尿細管機能連関の障害が腎臓病の病態に果たす役割の解明を目指すとともに、一連の研究を通じて新しい診断法や創薬へと結びつけるための基盤となる知見を集積する。
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| 研究成果の概要 |
1.肥満糖尿病モデルにおいてユビキチンリガーゼKLHL3の過剰リン化と不活性化がNa-Cl共輸送体の活性化と食塩感受性の亢進に関与し、本機構は近位尿細管のSGLT2の作用とも関連することが明らかとなった。本モデルではヘンレ係蹄のNa-K-2Cl共輸送体の発現増加も認められ、この機構としてバゾプレシンV2受容体の関与も示されている。KLHL3のリン酸化異常ははcalcineurin阻害薬に伴う体液異常にも関与する。2.食塩感受性高血圧の心腎障害の分子基盤としてKlothoの異常とリン代謝障害の関与を見出した。3.尿細胞外小胞画分を用いてヒト二次性高血圧症におけるpendrinの関与を示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
腎尿細管による体液恒常性維持機構は陸生脊椎動物の長い年月をかけた進化の過程で発達してきたものと考えられるが、このような精巧な体液保持システムが仇となり、人類の急速な食生活習慣の変化に伴って表出しているのが生活習慣病である。本研究の成果により生活習慣病と密接に関連する食塩のハンドリング異常、ならびにその結果として惹起される体内での食塩過剰が臓器障害を加速させる分子メカニズムの一端が明らかとなり、生活習慣病の予防や管理改善に向けて有用な知見が得られたものと考えられる。
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