末梢循環性間葉系細胞の発生学的起源探索と表皮水疱症剥離表皮再生メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19H03682
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 玉井 克人 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (20236730)
• 研究分担者: 新保 敬史 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (70780609)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 組織幹細胞 / 間葉系幹細胞 / 間葉球 / 表皮水疱症 / HMGB1 / 外胚葉性間葉系細胞 / 間葉・上皮転換 / 幹細胞再生医学

研究開始時の研究の概要

研究の概要

表皮水疱症患者皮膚は生直後より繰り返す表皮剥離により表皮幹細胞を喪失しているにもかかわらず、表皮再生能を維持している。研究代表者は骨髄由来間葉系細胞と壊死表皮のクロストークによる表皮再生メカニズムを世界に先駆けて報告した。本研究は、表皮水疱症剥離表皮の再生能を持つ末梢循環性間葉系細胞（mesenchymal blood cell、MBC）の発生学的起源を探索するとともに、１細胞レベルでの網羅的トランスクリプトーム解析技術、網羅的エピゲノム解析技術を用いて間葉系細胞から表皮細胞への分化転換に関わる分子基盤を解明し、表皮幹細胞再生医学領域を開拓する。

研究成果の概要

背景：全身熱傷様皮膚症状が生涯続く表皮水疱症の剥離表皮再生機序に、壊死組織が放出する核タンパクHMGB1により末梢血へと動員された間葉球が寄与している。目的：本研究では間葉球の発生学的起源、骨髄内起源、系譜追跡マーカー遺伝子を探索した。また、HMGB1の間葉球動員活性ドメインペプチド投与による表皮水疱症マウス皮膚再生誘導効果を検証した。研究成果：間葉球は胚性外胚葉の神経襞/神経堤を発生学的起源にもち、骨髄内Procr陽性PαS細胞を骨髄内起源とすること、HMGB1ペプチド投与は表皮水疱症モデルマウスの皮膚にp63陽性表皮幹細胞を増やし、生存率の著明改善と瘢痕抑制効果を生むことが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的意義：骨髄内や種々の組織内に間葉系幹細胞が存在すること、培養間葉系幹細胞移植で損傷組織の生成が促進されることが知られていたが、間葉系幹細胞の生体内存在意義については不明であった。本研究により、骨髄内の外胚葉性間葉系幹細胞は間葉球を産生し、生体内壊死組織の再生を誘導していることが明確に示された。
社会的意義：HMGB1のMBC誘導活性ドメインペプチド投与により損傷組織の再生と瘢痕抑制効果が得られることが示されたことから、現在国内製薬企業は本邦発・世界発の再生誘導医薬開発を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Generation of a recessive dystrophic epidermolysis bullosa mouse model with patient-derived compound heterozygous mutations. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takaki S, Shimbo T, Ikegami K, Kitayama T, Yamamoto Y, Yamazaki S, Mori S, Tamai K
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: Online ahead of print 号: 6 ページ: 574-580
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00735-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Longitudinal Single-Cell Transcriptomics Reveals a Role for Serpina3n-Mediated Resolution of Inflammation in a Mouse Colitis Model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ho YT, Shimbo T, Wijaya E, Kitayama T, Takaki S, Ikegami K, Miyashita K, Ouchi Y, Takaki E, Yamamoto R, Kaneda Y, Tamai K
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol 巻: 12(2) 号: 2 ページ: 547-566
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful High-Dose Radiation Treatment for Chemo-Resistant Oral Squamous Cell Carcinoma in a Kindler's Syndrome Patient. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Tanemura A, Hanaoka Y, Kiyohara E, Wataya-Kaneda M, Fujimoto M, Tamai K, Tamari K, Seo Y, Ogawa K
  • 雑誌名: Ann Dermatol 巻: 33(4) 号: 4 ページ: 382-384
  • DOI: 10.5021/ad.2021.33.4.382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesized HMGB1 peptide attenuates liver inflammation and suppresses fibrosis in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nojiri S, Tsuchiya A, Natsui K, Takeuchi S, Watanabe T, Kojima Y, Watanabe Y, Kamimura H, Ogawa M, Motegi S, Iwasawa T, Sato T, Kumagai M, Ishii Y, Kitayama T, Li YT, Ouchi Y, Shimbo T, Takamura M, Tamai K, Terai S
  • 雑誌名: Inflamm Regen 巻: 41(1) 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1186/s41232-021-00177-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PDGFRα lineage origin directs monocytes to trafficking proficiency to support peripheral immunity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Li YT, Yamazaki S, Takaki E, Ouchi Y, Kitayama T, Tamai K
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 52(2) 号: 2 ページ: 204-221
  • DOI: 10.1002/eji.202149479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current topics in Epidermolysis bullosa: Pathophysiology and therapeutic challenges. (2021)
  • 著者名/発表者名: Natsuga K, Shinkuma S, Hsu CK, Fujita Y, Ishiko A, Tamai K, McGrath JA
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 104(3) 号: 3 ページ: 164-176
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-mobility group box 1 fragment suppresses adverse post-infarction remodeling by recruiting PDGFRα-positive bone marrow cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto T, Miyagawa S, Tamai K, Matsuura R, Kido T, Kuratani T, Shimamura K, Sakaniwa R, Harada A, Sawa Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15(4) 号: 4 ページ: e0230392-e0230392
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0230392
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case of epidermolytic ichthyosis with impairment of pulmonary function and exacerbated skin manifestations in a late middle-aged adult. (2020)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Kawagoe S, Tamai K, Nakagawa H, Asahina A, Okano HJ
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 98(3) 号: 3 ページ: 163-172
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Consensus re-classification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragility. (2020)
  • 著者名/発表者名: Has C, Bauer JW, Bodemer C, Bolling M, Bruckner-Tuderman L, Diem A, Fine JD, Heagerty A, Hovnanian A, Marinkovich P, Martinez AE, McGrath JA, Moss C, Murrell DF, Palisson F, Schwieger-Briel A, Sprecher E, Tamai K, Uitto J, Woodley DT, Zambruno G, Mellerio JE
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 183(4) 号: 4 ページ: 614-627
  • DOI: 10.1111/bjd.18921
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of PDGFRα lineage cells in adult mouse hematopoiesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura A, Shimbo T, Kitayama T, Ouchi Y, Yamazaki S, Nishida M, Takaki E, Yamamoto R, Wijaya E, Tamai K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 186-192
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Controlled induction of immune tolerance by mesenchymal stem cells transferred by maternal microchimerism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwai S, Okada A, Sasano K, Endo M, Yamazaki S, Wang X, Shimbo T, Tomimatsu T, Kimura T, Tamai K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 539 ページ: 83-88
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cut-C: cleavage under tethered nuclease for conformational capture. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimbo T, Kawamura M, Wijaya E, Takaki E, Kaneda Y, Tamai K
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 20 号: 1 ページ: 614-614
  • DOI: 10.1186/s12864-019-5989-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case of epidermolytic ichthyosis with impairment of pulmonary function and exacerbated skin manifestations in a late middle‐aged adult (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Aya、Arase Noriko、Tamai Katsuto、Nomura Toshifumi、Kiyohara Eiji、Wataya‐Kaneda Mari、Arase Hisashi、Katayama Ichiro、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 号: 12 ページ: 480-482
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Rare Case of Atrophic Dermatofibroma Featuring Linear Skin Dimple. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takafuji M, Tanemura A, Hanaoka Y, Tamai K, Fujimoto M
  • 雑誌名: Case Rep Dermatol 巻: 11 号: 3 ページ: 256-259
  • DOI: 10.1159/000503413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow transplant with post-transplant cyclophosphamide for recessive dystrophic epidermolysis bullosa expands the related donor pool and permits tolerance of nonhaematopoietic cellular grafts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ebens CL, McGrath JA, Tamai K, Hovnanian A, Wagner JE, Riddle MJ, Keene DR, DeFor TE, Tryon R, Chen M, Woodley DT, Hook K, Tolar J
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 181 号: 6 ページ: 1238-1246
  • DOI: 10.1111/bjd.17858
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 新規創薬モダリティとしての再生誘導医薬～表皮水疱症治療薬開発を目指して～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第43回水疱症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 大学発バイオベンチャーとの共創による人材育成 (2022)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第21回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養障害型表皮水疱症を対象とした遺伝子導入自己間葉系幹細胞による高効率かつ低侵襲性遺伝子治療法開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第21回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 再生誘導医薬による表皮幹細胞再生メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第21回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 表皮水疱症：最新の治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 血液間葉系細胞の集積による非瘢痕性機能的組織再生メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第42回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 再生誘導医薬開発のためのエコシステム構築 (2021)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第39 回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 表皮水疱症に対する再生誘導医薬開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Taking regenerative medicine from bench to bedside (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamai K
  • 学会等名: International Congress of Dermatology 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 表皮水疱症治療の現状と展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第85回日本皮膚科学会東京支部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] HMGB1 の骨髄間葉系幹細胞動員活性ドメインペプチドを利用した再生誘導医薬開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 重症劣性栄養障害型表皮水疱症に対するジェイスの使用経験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第119回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚幹細胞再生メカニズムとその臨床応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第35回日本皮膚外科学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] HMGB1 peptide(CELL MANIPULATION & THERAPIES) (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamai K
  • 学会等名: The 1st Global Congress on Epidermolysis Bullosa
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 表皮水疱症に対する根治的治療法開発の現状と展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第41回水疱症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of HMGB1 peptide as a stem cell regeneration-inducing medicine for recessive dystrophicepidermolysis bullosa (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamai K
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨髄間葉系幹細胞による表皮水疱症治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第67回日本輸血・細胞治療学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 間葉系幹細胞を用いた表皮水疱症治療の実際 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第118回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 再生医療がもたらす近未来の医療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第118回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 表皮水疱症患者を対象とした再生誘導医薬開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第40回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] HMGB1は外胚葉性間葉系幹/前駆細胞を血中に増加させて壊死性組織損傷を修復する (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第25回日本遺伝子細胞治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚の恒常性維持における末梢循環性外胚葉由来間葉系幹細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第37回日本美容皮膚科学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 間葉系幹細胞を利用した表皮水疱症治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 再生・細胞医療最前線2019 in 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 再生誘導医薬HMGB1ペプチドの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉井克人
  • 学会等名: 第９回DDS再生医療研究会
  • 招待講演