タンパク質間相互作用制御に基づく転写・エピゲノム因子標的療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19H03685
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 合山 進 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (80431849)
• 研究分担者: 長門石 曉 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (30550248) ; 高橋 宏隆 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (70432804)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 骨髄系腫瘍 / 転写因子 / エピゲノム制御因子 / タンパク質間相互作用 / エピゲノム因子 / RUNX1 / CBFB / EVI1 / ASXL1

研究開始時の研究の概要

転写因子やエピゲノム制御因子は、様々な遺伝子の発現を制御することにより生体の恒常性を維持している。転写・エピゲノム因子の異常が様々な疾患の原因となることは以前からよく知られていたが、これまで阻害剤の開発は困難であった。しかし最近の技術革新により、タンパク質間相互作用制御に基づく創薬が可能となってきた。そこで本研究では、最新のタンパク質工学を活用して、難治性造血器腫瘍原因分子RUNX1, EVI1, ASXL1を標的とする新しい治療薬を開発する。

研究成果の概要

転写・エピゲノム因子を標的とする薬剤の開発は困難とされてきたが、最近の技術革新により、タンパク質間相互作用(Protein-Protein Interaction: PPI)制御に基づく創薬が可能となってきた。本研究では、最新のPPI制御技術を活用し、転写因子RUNX1-CBFB結合阻害作用を持つ化合物、RUNX1やE3ユビキチンリガーゼSTUB1に結合する化合物、エピゲノム制御因子ASXL1-BAP1結合を阻害する化合物を同定した。また、RUNX1標的核酸医薬を開発した。これらの成果を基盤として、今後造血器腫瘍原因転写因子やエピゲノム因子標的薬の開発を推進していく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

転写因子やエピゲノム制御因子は、様々な遺伝子の発現を制御する役割を持ち、がんの発症・進展にも深く関与しています。しかし、転写・エピゲノム因子を標的とする薬剤の開発は難しいと考えられてきました。本研究では、タンパク質間の相互作用を制御する最新の技術を活用して、これまで有効な治療薬が存在しなかった転写因子RUNX1や、エピゲノム制御因子ASXL1の機能を阻害する薬剤を開発しました。

研究成果

• [雑誌論文] CHIP‐associated mutant ASXL1 in blood cells promotes solid tumor progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu Xiaoxiao、Sato Naru、Shimosato Yuko、Wang Teh‐Wei、Denda Tamami、Chang Yu‐Hsuan、Yabushita Tomohiro、Fujino Takeshi、Asada Shuhei、Tanaka Yosuke、Fukuyama Tomofusa、Enomoto Yutaka、Ota Yasunori、Sakamoto Takeharu、Kitamura Toshio、Goyama Susumu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 4 ページ: 1182-1194
  • DOI: 10.1111/cas.15294
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eliminating chronic myeloid leukemia stem cells by IRAK1/4 inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yosuke....Goyama Susumu、Komatsu Norio、Takaku Tomoiku、Kitamura Toshio
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 271-271
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27928-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CRISPR/Cas9-mediated base-editing enables a chain reaction through sequential repair of sgRNA scaffold mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukushima, T., Tanaka, Y., Adachi, K., Masuyama, N., Tsuchiya, A., Asada, S., Ishiguro, S., Mori, H., Seki, M., Yachie, N., Goyama, S., Kitamura, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-02986-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A histone modifier, ASXL1, interacts with NONO and is involved in paraspeckle formation in hematopoietic cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Keita、Goyama Susumu、Asada Shuhei、Fujino Takeshi、Yonezawa Taishi、Sato Naru、Takeda Reina、Tsuchiya Akiho、Fukuyama Tomofusa、Tanaka Yosuke、Yokoyama Akihiko、Toya Hikaru、Kon Ayana、Nannya Yasuhito、Onoguchi-Mizutani Rena、Nakagawa Shinichi、Hirose Tetsuro、Ogawa Seishi、Akimitsu Nobuyoshi、Kitamura Toshio
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 8 ページ: 109576-109576
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109576
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujino Takeshi、Goyama Susumu、Sugiura Yuki、Inoue Daichi、Asada Shuhei、Yamasaki Satoshi、Matsumoto Akiko、Yamaguchi Kiyoshi、Isobe Yumiko、Tsuchiya Akiho、Shikata Shiori、Sato Naru、Morinaga Hironobu、Fukuyama Tomofusa、Tanaka Yosuke、Fukushima Tsuyoshi、Takeda Reina、Yamamoto Keita、Honda Hiroaki et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1826-1826
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22053-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AML幹細胞 (2020)
  • 著者名/発表者名: 合山 進
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 9 ページ: 1130-1137
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.1130
  • NAID: 130007937125
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] AML幹細胞 (2020)
  • 著者名/発表者名: 合山 進
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 4 ページ: 336-342
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.336
  • NAID: 130007839377
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [学会発表] イマチニブとIRAK1/4 阻害剤との併用は慢性骨髄性白血病幹細胞の駆逐に効果的である (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中洋介、竹田玲奈、福島剛、合山進、北村俊雄
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] リピッドナノパーティクルを活用したRUNX1ノックダウンは、T細胞白血病の増殖を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯田孝平、土屋秋穂、川田滋久、菅野美津子、合山進
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A histone modifier ASXL1 interacts with NONO and is involved in paraspeckle formation in hematopoietic cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本圭太、合山進、浅田修平、藤野赳至、米澤太志、佐藤成、竹田玲奈、福山朋房、田中洋介、横山明彦、昆彩奈、南谷泰仁、小野口玲菜、秋光信佳、小川誠司、北村俊雄
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Hyperactive NK cells in Rag2-deficient mice suppress the development of acute myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉本絵美、合山進、林康貴、浅田修平、福島剛、川瀬竜也、斎藤健、吉田卓、山崎聡、海渡裕太、今井陽一、福山朋房、田中洋介、榎本豊、北村俊雄
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] p53活性化薬は、NK細胞と協調して急性骨髄性白血病の発症を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 合山進、杉本絵美、北村俊雄
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Hyperactive NK cells in Rag2-deficient mice suppress the development of acute myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉本絵美、合山進、林康貴、浅田修平、海渡裕太、今井陽一、福山朋房、田中洋介、北村俊雄
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Somatic ASXL1 mutation in blood cells promote solid tumor progression (2021)
  • 著者名/発表者名: 劉瀟瀟、佐藤成、北村俊雄、合山進
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ASXL1変異を伴う血液細胞が固形腫瘍の発症、進展に及ぼす影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 劉瀟瀟、北村俊雄、合山進
  • 学会等名: 第25回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] Asxl1 と Stag2 の変異は協調して遺伝子発現を変化させ骨髄異形成症候群の発症を誘導する (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤野赳至、越智陽太郎、昆彩奈、合山進、小川誠司、北村俊雄
  • 学会等名: 第25回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] 造血幹・前駆細胞におけるASXL1変異による核内構造体形成異常の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本圭太、合山進、浅田修平、藤野赳至、米澤太志、佐藤成、竹田玲奈、福山朋房、田中洋介、横山明彦、昆彩奈、南谷泰仁、小川誠司、北村俊雄
  • 学会等名: 第25回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] タンパク質工学を活用した転写因子標的療法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 合山進
  • 学会等名: 先端医療シーズ開発フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic Regulator ASXL1 Promotes Paraspeckle Formation through C-terminal Intrinsically Disordered Region in Hematopoietic Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本圭太、合山進、北村俊雄
  • 学会等名: ISEH 2020 Virtual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Mutant ASXL1 induces expansion of hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤野赳至、合山進、Yuki Sugiura、井上大地、浅田修平、Satoshi Yamasaki、Akiko Matsumoto、Kiyoshi Yamaguchi、土屋秋穂、四方紫織、佐藤成、Hironobu Morinaga、福山朋房、田中洋介、福島剛、竹田玲奈、山本圭太、本田浩章、Emi K. Nishimura、古川洋一、Tatsuhiro Shibata、Omar Abdel-Wahab、末松誠、北村俊雄
  • 学会等名: ISEH 2020 Virtual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal Hematopoiesis Associated with Mutant ASXL1 Accelerates Atherosclerosis in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤成、合山進、浅田修平、藤野赳至、劉瀟瀟、竹田玲奈、山本圭太、米澤大志、北村俊雄
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] DTX2はRUNX1のユビキチン化および脱アセチル化を促進し、白血病細胞の増殖を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 米澤大志、北村俊雄、合山進
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] AML幹細胞 -ゲノム学および免疫学との融合- (2020)
  • 著者名/発表者名: 合山進
  • 学会等名: 第８２回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Combination of ASXL1 mutation and Stag2 loss lead to development of myelodysplastic syndromes (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤野赳至、越智陽太郎、昆彩奈、合山進、小川誠司、北村俊雄
  • 学会等名: 第８２回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Development of RUNX1 inhibitor (2019)
  • 著者名/発表者名: 米澤大志、高橋弘隆、澤崎達也、北村俊雄、合山進
  • 学会等名: 第三回 乳癌転移若手研究会
• [学会発表] Development of RUNX1-CBFB interaction inhibitor for RUNX1-dependent leukemias (2019)
  • 著者名/発表者名: 米澤大志、高橋弘隆、澤崎達也、北村俊雄、合山進
  • 学会等名: プロテインアイランド松山
• [学会発表] Development of RUNX1-CBFB interaction inhibitor for RUNX1-dependent leukemias (2019)
  • 著者名/発表者名: 米澤大志、高橋弘隆、澤崎達也、北村俊雄、合山進
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The ubiquitin ligase DTX2 promotes nuclear export of RUNX1 and inhibits RUNX1-dependent leukemogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: 米澤大志、高橋弘隆、澤崎達也、北村俊雄、合山進
  • 学会等名: The 61st American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [備考]
  • URL: https://webpark2162.sakura.ne.jp/
• [産業財産権] 「物質送達キャリア及び組成物」 (2021)
  • 発明者名: 合山進、菅野美津子、川田滋久
  • 権利者名: 合山進、菅野美津子、川田滋久
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-146112
  • 出願年月日: 2021
  • 外国