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ヒト急性白血病に共通する悪性幹細胞特異的な代謝経路の同定

研究課題

研究課題/領域番号 19H03687
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関九州大学

研究代表者

菊繁 吉謙  九州大学, 大学病院, 講師 (40619706)

研究分担者 赤司 浩一  九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワード白血病幹細胞 / がん代謝 / 代謝 / ミトコンドリア / アミノ酸代謝
研究開始時の研究の概要

ヒト急性骨髄性白血病(AML)および急性リンパ球性白血病(ALL)に共通する白血病幹細胞性維持機構として、腫瘍特異的代謝特性に着目して研究を行う。先行研究において、ヒト正常および悪性造血幹細胞のメタボロームデータベースの構築に取り組んでおり本研究においても、さらに症例数を増加させてデータベースの拡充を行う。さらにこれらのデータベースより、すでにAMLとALLに共通する代謝特性として、分岐鎖アミノ酸(BCAA)代謝経路の恒常的活性化を見出しており、本研究計画においてその幹細胞性維持制御機構について解析を行うことで、新規の白血病幹細胞特異的な代謝特性を標的とした新規治療法の確立を目指す。

研究成果の概要

本研究では、ヒト白血病幹細胞における幹細胞性維持に重要な代謝経路の同定に取り組んだ。ヒト白血病幹細胞が濃縮されるCD34+急性骨髄性白血病(AML)および急性リンパ芽球性白血病細胞(ALL)はCD34+正常ヒト造血幹前駆細胞と比較して、細胞内分岐鎖アミノ酸(BCAA)含有量が20 倍以上上昇していることを見出した。ヒト患者由来AML/ALL細胞を移植したPDXモデルにおいて、食餌中BCAA制限を行なうと、in vivoにおいてヒトAML,ALLの増殖が抑制され、BCAA代謝は白血病幹細胞の自己複製をcell intrinsicなメカニズムで維持するのに必須であることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の遂行により、ヒト急性白血病における幹細胞性維持にとって重要な代謝特性としてBCAA代謝経路を同定することができた。また、BCAA代謝が利用する幹細胞性維持機構として、下流のPRC2機能制御を同定することができた。これらの結果から、BCAA代謝経路を標的としたヒト急性白血病における治療戦略を構築する上で、基盤的な特性を明らかにすることができた。したがって本研究の果たした意義は基礎的研究分野のみならず、今後の応用も含めた発展性のある内容であり、社会的意義も高いものであると考える。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 1件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件、 招待講演 10件)

  • [雑誌論文] Macrophages are primed to transdifferentiate into fibroblasts in malignant ascites and pleural effusions2022

    • 著者名/発表者名
      Ito Mamoru、Nakano Michitaka、Ariyama Hiroshi、Yamaguchi Kyoko、Tanaka Risa、Semba Yuichiro、Sugio Takeshi、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Mizuno Shinichi、Isobe Taichi、Tanoue Kenro、Taguchi Ryosuke、Ueno Shohei、Kawano Takahito、Murata Masaharu、Baba Eishi、Akashi Koichi
    • 雑誌名

      Cancer Letters

      巻: 532 ページ: 215597-215597

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2022.215597

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TET2 Clonal Hematopoiesis Is Associated With Anthracycline-Induced Cardiotoxicity in Patients With Lymphoma2022

    • 著者名/発表者名
      Hatakeyama Kiwamu、Hieda Michinari、Semba Yuichiro、Moriyama Shohei、Wang Yuqing、Maeda Takahiro、Kato Koji、Miyamoto Toshihiro、Akashi Koichi、Kikushige Yoshikane
    • 雑誌名

      JACC: CardioOncology

      巻: 4 号: 1 ページ: 141-143

    • DOI

      10.1016/j.jaccao.2022.01.098

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Germinal Center-Associated Microenvironmental Signature Reflects Malignant Phenotype and Outcome of DLBCL.2022

    • 著者名/発表者名
      Miyawaki K, Kato K, Sugio T, Sasaki K, Miyoshi H, Semba Y, Kikushige Y, Mori Y, Kunisaki Y, Iwasaki H, Miyamoto T, Kuo FC, Aster JC, Ohshima K, Maeda T, Akashi K.
    • 雑誌名

      Blood Adv.

      巻: 6 号: 7 ページ: 2388-2402

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2021004618

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Granulocyte collection by polymorphonuclear cell-targeting apheresis with medium-molecular-weight hydroxyethyl starch2021

    • 著者名/発表者名
      Henzan Tomoko、Yamauchi Takuji、Yamanaka Ikumi、Sakoda Teppei、Semba Yuichiro、Hayashi Masayasu、Kikushige Yoshikane、Mishima Hiroyuki、Ishimura Masataka、Koga Yuhki、Miyamoto Toshihiro、Ohga Shouichi、Akashi Koichi、Maeda Takahiro、Kunisaki Yuya
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 114 号: 6 ページ: 691-700

    • DOI

      10.1007/s12185-021-03207-6

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TIM‐3 in normal and malignant hematopoiesis: Structure, function, and signaling pathways2021

    • 著者名/発表者名
      Kikushige Yoshikane
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 9 ページ: 3419-3426

    • DOI

      10.1111/cas.15042

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia and the development of novel therapeutic strategies2020

    • 著者名/発表者名
      Kikushige Yoshikane
    • 雑誌名

      Journal of Clinical and Experimental Hematopathology

      巻: 60 号: 4 ページ: 146-158

    • DOI

      10.3960/jslrt.20036

    • NAID

      130007955997

    • ISSN
      1346-4280, 1880-9952
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aromatase is a novel neo-substrate of cereblon responsible for immunomodulatory drugs-induced thrombocytopenia. Tochigi T, Miyamoto T, Hatakeyama K, Sakoda T, Ishihara D, Irifune H, Shima T, Kato K, Maeda T, Ito T, Handa H, Akashi K, Kikushige Y.2020

    • 著者名/発表者名
      Tochigi T, Miyamoto T, Hatakeyama K, Sakoda T, Ishihara D, Irifune H, Shima T, Kato K, Maeda T, Ito T, Handa H, Akashi K, Kikushige Y.
    • 雑誌名

      Blood.

      巻: - 号: 24 ページ: 2146-2158

    • DOI

      10.1182/blood.2019003749

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Establishment of a human SIRPA knock-in xenograft mouse model to study human hematopoietic and cancer stem cells2020

    • 著者名/発表者名
      Jinnouchi Fumiaki、Yamauchi Takuji、Yurino Ayano、Nunomura Takuya、Nakano Michitaka、Iwamoto Chika、Obara Teppei、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Kato Koji、Maeda Takahiro、Miyamoto Toshihiro、Baba Eishi、Akashi Koichi、Takenaka Katsuto
    • 雑誌名

      Blood

      巻: - 号: 19 ページ: 1661-1672

    • DOI

      10.1182/blood.2019002194

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Generation of a novel CD30 + B cell subset producing GM-CSF and its possible link to the pathogenesis of systemic sclerosis2020

    • 著者名/発表者名
      Higashioka K, Kikushige Y, Ayano M, Kimoto Y, Mitoma H, Kikukawa M, Akahoshi M, Arinobu Y, Horiuchi T, Akashi K, Niiro H.
    • 雑誌名

      Clin Exp Immunol.

      巻: 201 号: 3 ページ: 233-243

    • DOI

      10.1111/cei.13477

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TKIs induce alternative spliced BCR-ABLIns35bp variant via inhibition of RNA polymerase Ⅱ on genomic BCR-ABL.2020

    • 著者名/発表者名
      Yuda J, Odawara J, Minami M, Muta T, Kohno K, Tanimoto K, Eto T, Shima T, Kikushige Y, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Minami Y, Ohkawa Y, Akashi K, Miyamoto T.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 111 号: 7 ページ: 2361-2373

    • DOI

      10.1111/cas.14424

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Anti-GPRC5D/CD3 Bispecific T-Cell-Redirecting Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma.2019

    • 著者名/発表者名
      Kodama T, Kochi Y, Nakai W, Mizuno H, Baba T, Habu K, Sawada N, Tsunoda H, Shima T, Miyawaki K, Kikushige Y, Mori Y, Miyamoto T, Maeda T, Akashi K.
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Therapeutics

      巻: 18 号: 9 ページ: 1555-1564

    • DOI

      10.1158/1535-7163.mct-18-1216

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ヒト急性白血病における幹細胞性維持機構としての分岐鎖アミノ酸代謝経路2021

    • 著者名/発表者名
      菊繁吉謙
    • 学会等名
      第44回分子生物学会 ワークショップ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Identification of the enhanced lipid metabolism pathway in leukemic stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      菊繁吉謙
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会 コアシンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Evaluation of residual TIM-3+ LSC is a promising approach to predict the clinical outcome of allo-SCT2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshikane Kikushige, Koichi Akashi
    • 学会等名
      25th Congress of European Hematology Association, EHA-JSH joint symposium
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Stem Cells in Acute Myeloid Leukemia2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshikane Kikushige, Koichi Akashi
    • 学会等名
      11th Eurasian Hematology-Oncology Congress, EHOG-JSH joint symposium
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Identification of BCAAs metabolism pathway as a critical metabolic machinery for the maintenance of human acute leukemia-initiating cells2020

    • 著者名/発表者名
      菊繁吉謙 赤司浩一
    • 学会等名
      第82回日本血液学会学術集会 シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト急性白血病に共通する幹細胞性維持機構としてのアミノ酸代謝経路の解明2020

    • 著者名/発表者名
      菊繁吉謙 赤司浩一
    • 学会等名
      第93回日本生化学学会 シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Identification of BCAAs metabolism pathway as a critical metabolic machinery for the maintenance of human acute leukemia-initiating cells2020

    • 著者名/発表者名
      菊繁吉謙 赤司浩一
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会 コアシンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト急性白血病幹細胞における幹細胞性維持機構としての代謝特性の解明2019

    • 著者名/発表者名
      菊繁吉謙
    • 学会等名
      第1回日本医学連合 若手リトリート
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Identification of BCAAs metabolism pathway as a critical metabolic machinery for the maintenance of human acute leukemia-initiating cells2019

    • 著者名/発表者名
      菊繁吉謙
    • 学会等名
      第81回日本血液学会学術集会 プレナリーセッション
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト急性白血病幹細胞における幹細胞性維持機構としての代謝特性の解明2019

    • 著者名/発表者名
      菊繁吉謙
    • 学会等名
      第42回分子生物学会 ワークショップ
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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