造血幹細胞制御と造血器腫瘍発症におけるUTXの酵素活性と複合体形成による機能解析

• 研究課題/領域番号: 19H03693
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 本田 浩章 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40245064)
• 研究分担者: 世良 康如 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (40836532) ; 本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 特任教授 (70238814) ; 中田 雄一郎 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (90793430)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: UTX / ヒストン修飾因子 / 脱メチル化活性 / 造血幹細胞 / 造血器腫瘍 / UTY / エピジェネティクス / ヒストン脱メチル化 / UTX、UTY / ヒストンH3K27 / ヒストンメチル化・脱メチル / COMPASS-like complex / ヒストンメチル化・脱メチル化 / UTX, UTY

研究開始時の研究の概要

ヒストン修飾は造血幹細胞機能に重要であり、その脱制御は造血器腫瘍発症に関与する。UTXはX染色体特異的ヒストン修飾因子であり、様々な造血器腫瘍で変異を認める。この研究では、UTXの１）ヒストンH3K27脱メチル化、および２）COMPASS-like complexを介したヒストンH3K4メチル化、という異なる機能について、遺伝子改変マウスを作製し造血系を中心に解析する。また、UTXのY染色体相補体で脱メチル化活性を欠くUTYの機能欠失マウスも作製し、解析を行う。得られた結果は、造血幹細胞制御におけるヒストン修飾の意義およびその脱制御による造血器腫瘍発症機構に新たな知見を与えると期待される。

研究成果の概要

造血細胞におけるUTXの脱メチル化活性依存性、非依存性の役割を解明する目的で、定常状態では正常UTXを発現し、誘導可能に脱メチル化活性を欠失したUTX変異体（DD）または蛋白質結合部位を欠失したUTX変異体（ΔTPR）を発現するマウス作製を試みた。誘導後の造血細胞のWBでは明らかなDD、ΔTPRの発現は認められず、この結果から１）欠失誘導効率が悪い、または２）DD、ΔTPR発現造血細胞の生存率が悪い可能性が考えられ、今後検討を行う予定である。
またUTXはX染色体に存在するので、Y染色体のUTX相補体UTY欠失マウスの作製も試みた。UTY欠失マウスは正常に生まれ、UTY蛋白質の欠失を確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒストン修飾因子UTXは白血病を含む悪性腫瘍で変異を認めるが、脱メチル化活性依存性、非依存性のどちらが重要であるかは不明である。この問題を解決する目的で、我々は誘導可能に脱メチル化活性を欠失したUTX変異体（DD）または蛋白質結合部位を欠失したUTX変異体（ΔTPR）を発現するマウスを作製した。しかし、造血細胞を用いた解析ではDD、ΔTPRの発現は認められず、造血細胞機能や造血器腫瘍発症における脱メチル化活性の役割は今後の課題と考えられる。また、UTXはX染色体に存在するためY染色体における相補体UTYの欠失マウスも作製した。このUTY欠損マウスは、UTYの機能解析に有用なモデルと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of epithelial cell-specific p130Cas impairs the maturation stage of amelogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Akane、Kiyoshima Tamotsu、Yoshizaki Keigo、Nakatomi Chihiro、Nakatomi Mitsushiro、Ohshima Hayato、Shin Masashi、Gao Jing、Tsuru Kanji、Okabe Koji、Nakamura Ichiro、Honda Hiroaki、Matsuda Miho、Takahashi Ichiro、Jimi Eijiro
  • 雑誌名: Bone 巻: 154 ページ: 116210-116210
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116210
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The unique function of p130Cas in regulating the bone metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Jimi Eijiro、Honda Hiroaki、Nakamura Ichiro
  • 雑誌名: Pharmacology and Therapeutics 巻: 230 ページ: 107965-107965
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2021.107965
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wnt5a plays a critical role in anal opening in mice at an early stage of embryonic development (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakata Mitsuyuki、Honda Hiroaki、Iwama Atsushi、Terui Keita、Komatsu Shugo、Shibata Ryohei、Hishiki Tomoro
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 38 号: 5 ページ: 743-747
  • DOI: 10.1007/s00383-022-05103-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] DEC1 deficiency results in accelerated osteopenia through enhanced DKK1 activity and attenuated PI3KCA/Akt/GSK3β signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: He Shuangcheng、Guan Yu、Wu Yichen、Zhu Ling、Yan Bingfang、Honda Hiroaki、Yang Jian、Liu Wei
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 118 ページ: 154730-154730
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2021.154730
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Progress of genome editing technology and developmental biology useful for radiation research (2021)
  • 著者名/発表者名: Miura Kento、Ogura Atsuo、Kobatake Kohei、Honda Hiroaki、Kaminuma Osamu
  • 雑誌名: Journal of Radiation Research 巻: 62 号: Supplement_1 ページ: i53-i63
  • DOI: 10.1093/jrr/rraa127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Role of Pin1 in the Development of DSS-Induced Colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Yasuka、Hasei Shun、Yamamotoya Takeshi、Honda Hiroaki、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Ito Hisanaka、Okabe Takayoshi、Asano Tomoichiro、Nakatsu Yusuke
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 5 ページ: 1230-1230
  • DOI: 10.3390/cells10051230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Loss of H3K27 Histone Demethylase Utx in T Cells Aggravates Allergic Contact Dermatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takashi、Omori-Miyake Miyuki、Maruyama Saho、Okabe Masataka、Kuwahara Makoto、Honda Hiroaki、Miura Hiromasa、Yamashita Masakatsu
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 207 号: 9 ページ: 2223-2234
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2001160
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujino Takeshi、Goyama Susumu、Sugiura Yuki、Inoue Daichi、Asada Shuhei、Yamasaki Satoshi、Matsumoto Akiko、Yamaguchi Kiyoshi、Isobe Yumiko、Tsuchiya Akiho、Shikata Shiori、Sato Naru、Morinaga Hironobu、Fukuyama Tomofusa、Tanaka Yosuke、Fukushima Tsuyoshi、Takeda Reina、Yamamoto Keita、Honda Hiroaki et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1826-1826
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22053-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] UTX maintains functional integrity of murine hematopoietic system by globally regulating aging-associated genes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sera Y; Nakata Y; Ueda T; Yamasaki N; Koide S; Kobayashi H; Ikeda KI; Kobatake K; Iwasaki M; Oda H; Wolff L; Kanai A; Nagamachi A; Inaba T; Sotomaru Y; Ichinohe T; Koizumi M; Miyakawa Y; Honda ZI; Iwama A; Suda T; Takubo K; Honda H
  • 雑誌名: Blood. 巻: 137 号: 7 ページ: 908-922
  • DOI: 10.1182/blood.2019001044
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of aberrant ASNS imprinting with asparaginase sensitivity and chromosomal abnormality in childhood BCP-ALL (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Watanabe, Kunio Miyake, Jessica Nordlund, Ann-Christine Syvanen, Louise van der Weyden, Hiroaki Honda, Norimasa Yamasaki, Akiko Nagamachi, Toshiya Inaba, Tomokatsu Ikawa, Kevin Y Urayama, Nobutaka Kiyokawa, Akira Ohara, Shunsuke Kimura, Yasuo Kubota, Junko Takita, Hiroaki Goto, Kimiyoshi Sakaguchi, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 20 ページ: 2319-2333
  • DOI: 10.1182/blood.2019004090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HHEX promotes myeloid transformation in cooperation with mutant ASXL1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Asada S, Park SJ, Yokoyama A, Becker H, Kanai A, Visconte V, Hershberger C, Hayashi Y, Yonezawa T, Tamura M, Fukushima T, Tanaka Y, Fukuyama T, Matsumoto A, Yamasaki S, Nakai K, Yamazaki S, Inaba T, Shibata T, Inoue D, Honda H, Goyama S, Maciejewski J, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 ページ: 1670-1684
  • DOI: 10.1182/blood.2019004613
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Jmjd3 plays pivotal roles in the proper development of early-born retinal lineages, amacrine, horizontal, and retinal ganglion cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwagawa T, Honda H, Watanabe S.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 61 号: 11 ページ: 43-43
  • DOI: 10.1167/iovs.61.11.43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual Regulation of Histone Methylation by mTOR Complexes Controls Glioblastoma Tumor Cell Growth via EZH2 and SAM (2020)
  • 著者名/発表者名: Harachi Mio、Masui Kenta、Honda Hiroaki、Muragaki Yoshihiro、Kawamata Takakazu、Cavenee Webster K.、Mischel Paul S.、Shibata Noriyuki
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 18 号: 8 ページ: 1142-1152
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0024
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TX regulates the differentiation of a subset of bipolar cells in the mouse retina. (2020)
  • 著者名/発表者名: Umutoni D, Iwagawa T, Baba Y, Tsuhako A, Honda H, Aihara M, Watanabe S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 25 号: 6 ページ: 402-412
  • DOI: 10.1111/gtc.12767
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accumulation of versican facilitates wound healing: Implication of its initial ADAMTS-cleavage site (2020)
  • 著者名/発表者名: Islam Shamima、Chuensirikulchai Kantinan、Khummuang Saichit、Keratibumrungpong Tanyaporn、Kongtawelert Prachya、Kasinrerk Watchara、Hatano Sonoko、Nagamachi Akiko、Honda Hiroaki、Watanabe Hideto
  • 雑誌名: Matrix Biology 巻: 87 ページ: 77-93
  • DOI: 10.1016/j.matbio.2019.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kdm6a Deficiency Activates Inflammatory Pathways, Promotes M2 Macrophage Polarization, and Causes Bladder Cancer in Cooperation with p53 Dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobatake Kohei et al., Honda Zen-ichiro et al. and Honda Hiroaki
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 号: 8 ページ: 2065-2079
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The loss of dopaminergic neurons in DEC1 deficient mice potentially involves the decrease of PI3K/Akt/GSK3β signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: 4.Zhu Z, Yichen W, Ziheng Z, Dighao G, Ming L, Wei L, Enfang S, Gang H, Honda H, Jian Y
  • 雑誌名: Aging 巻: 11 号: 24 ページ: 12733-12753
  • DOI: 10.18632/aging.102599
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discrimination of dormant and active hematopoietic stem cells by G0 markers reveals dormancy regulation by cytoplasmic calcium. (2019)
  • 著者名/発表者名: 5.Fukushima T, Tanaka Y, Hamey FK, Chang CH, Oki T, Asada S, Hayashi Y, Fujino T, Yonezawa T, Takeda R, Kawabata KC, Fukuyama T, Umemoto T, Takubo K, Takizawa H, Goyama S, Ishihama Y, Honda H, Gottgens B, Kitamura T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 29 号: 12 ページ: 4144-4158
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.061
  • NAID: 120006892032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 破骨細胞骨吸収制御因子のshRNAライブラリースクリーニングによる網羅的探索とその候補遺伝子の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久木田明子, 平田寛人, 蒲原麻菜, 村山雅俊, 本田浩章, 馬渡正明
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ヒストン修飾因子UTXは老化関連遺伝子を制御することにより造血系維持に関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 世良康如, 中田雄一郎, 上田健, 山崎憲政, 小出周平, 小林央, 池田健一郎, 小畠浩平, 岩崎正幸, 小田秀明, 金井昭教, 長町安希子, 稲葉俊哉, 外丸祐介, 一戸辰夫, 小泉美穂, 宮川佳彦, 本田善一郎, 岩間厚志, 須田年生, 田久保圭誉, 本田浩章
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Wnt5a plays a critical role in anal opening at an early stage of embryo development (2021)
  • 著者名/発表者名: Mitsuyuki Nakata, Hiroaki Honda, Atsushi Iwama, Keita Teru1, Shugo Komatsu, Ryohei Shibata, Tomoro Hishiki
  • 学会等名: 34th International Symposium on Pediatric Surgical Research
  • 国際学会
• [学会発表] 膀胱がん発症におけるヒストン修飾因子KDM6Aの機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本田浩章
  • 学会等名: 国立がんセンター鶴岡カンファランス
  • 招待講演
• [学会発表] 2.ヒストン修飾因子UTXは老化関連遺伝子を制御することにより造血形維持に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 世良康如, 本田浩章
  • 学会等名: 第1回レドックスR&D戦略研究会
  • 招待講演
• [学会発表] MLL遺伝子再構成を伴う急性骨髄性白血病幹細胞における15－PGDHの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩崎正幸、本田浩章、大里元美、Michael Cleary
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素JMJD3が白血病を誘導させるエピゲノム制御および蛋白質相互作用の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中田雄一郎、上田健、金井昭教、世良康如、竹田浩之、神沼修、本田浩章
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] ヒストンの修飾因子UTXの脳特異的な欠損マウスの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小泉美穂、三田村佳勇、世良康如、本田浩章、衛藤光、岸雄介、藤平篤志
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [備考]
  • URL: https://www.twmu.ac.jp/ILA/
• [備考] 東京女子医科大学 実験動物研究所
  • URL: http://www.twmu.ac.jp/ILA/