エピゲノム解析による自己免疫性間質性肺炎発症機構の解明と新規バイオマーカーの探索

• 研究課題/領域番号: 19H03697
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岡村 僚久 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (10528996)
• 研究分担者: 駒井 俊彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50803938) ; 藤尾 圭志 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70401114) ; 住友 秀次 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20392996)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 間質性肺炎 / 自己免疫性疾患 / T細胞 / TGF-β1 / 膠原病 / CD4陽性T細胞 / TGF-β / 自己免疫疾患 / 肺線維症 / Egr2 / 自己免疫性間質性肺炎

研究開始時の研究の概要

本課題において申請者は、自己免疫性間質性肺炎病態形成の中心を担うT細胞、B細胞、マクロファージ、線維芽細胞を用いたエピゲノム解析を行い、TGF-βを介した相互作用という観点から疾患発症メカニズムを解明し、疾患層別化バイオマーカーの探索および個別化医療開発の基盤となる創薬ターゲットの探索を目指す。

研究成果の概要

本研究では、自己免疫性間質性肺炎の病態解明を行うことを目的とし、線維芽細胞に対するTGF-β1を介したサイトカインシナジーによる制御機構を明らかにした。また、間質性肺炎患者の肺胞洗浄液からTGFB1を高発現する新規エフェクターCD4メモリー陽性細胞サブセットを同定し、同新規細胞サブセットの網羅的オープンクロマチン領域解析により、epigeneticなTGFB1制御機構までを明らかにした。本知見は、自己免疫性間質性肺炎の病態解明のみならず、新規創薬ターゲット同定の可能性を内包している。今後は、同細胞サブセットの分化誘導メカニズム解明などを行う予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

間質性肺炎は、肺胞以外の肺を支える間質部分を中心とした炎症および激しい線維化を来す疾患であり、代表的自己免疫疾患であるリウマチ・膠原病疾患の予後を規定する。本課題では、自己免疫性疾患患者の間質性肺炎の肺胞洗浄液より、線維化促進性のサイトカインを高発現する新規T細胞を同定し、その線維化促進メカニズムを明らかとした。本解析結果は、間質性肺炎治療の新規創薬ターゲット同定に繋がる可能性を内包している。

研究成果

• [雑誌論文] Dysregulation of the gene signature of effector regulatory T cells in the early phase of systemic sclerosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Satomi、Nagafuchi Yasuo、Okubo Mai、Sugimori Yusuke、Hatano Hiroaki、Yamada Saeko、Nakano Masahiro、Yoshida Ryochi、Takeshima Yusuke、Ota Mineto、Tsuchida Yumi、Iwasaki Yukiko、Setoguchi Keigo、Kubo Kanae、Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: Online ahead of print 号: 10 ページ: 4163-4174
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune cell multiomics analysis reveals contribution of oxidative phosphorylation to B-cell functions and organ damage of lupus (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshima Yusuke、Iwasaki Yukiko、Nakano Masahiro、Narushima Yuta、Ota Mineto、Nagafuchi Yasuo、Sumitomo Shuji、Okamura Tomohisa、Elkon Keith、Ishigaki Kazuyoshi、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Yamamoto Kazuhiko、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: - 号: 6 ページ: 845-853
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-221464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identifying the most influential gene expression profile in distinguishing ANCA-associated vasculitis from healthy controls. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanaoka H, Nagafuchi Y, Hanata N, Takeshima Y, Ota M, Suwa Y, Shirai H, Sugimori Y, Okubo M, Kobayashi S, Hatano H, Yamada S, Tsuchida Y, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Okada M, Okamura T, Yamamoto K, Fujio K.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 119 ページ: 102617-102617
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated bulk and single-cell RNA-sequencing identified disease-relevant monocytes and a gene network module underlying systemic sclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Nagafuchi Y, Okubo M, Sugimori Y, Shirai H, Hatano H, Junko M, Yanaoka H, Takeshima Y, Ota M, Iwasaki Y, Sumitomo S, Okamura T, Yamamoto K, Shoda H, Fujio K.
  • 雑誌名: J Autoimmun 巻: 116 ページ: 102547-102547
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD4+CD25+LAG3+ T Cells With a Feature of Th17 Cells Associated With Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Rika、Sumitomo Shuji、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Nakachi Shinichiro、Sakurai Keiichi、Hanata Norio、Nagafuchi Yasuo、Kubo Kanae、Tateishi Shoko、Kanda Hiroko、Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 1619-1619
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of U11snRNA as an endogenous agonist of TLR7-mediated immune pathogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Negishi H, Endo N, Nakajima Y, Nishiyama T, Tabunoki Y, Nishio J, Koshiba R, Matsuda A, Matsuki K, Okamura T, Negishi-Koga T, Ichinohe T, Takemura S, Ishiwata H, Iemura SI, Natsume T, Abe T, Kiyonari H, Doi T, Hangai S, Yanai H, Fujio K, Yamamoto K, Taniguchi T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 116 号: 47 ページ: 23653-23661
  • DOI: 10.1073/pnas.1915326116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IgG4関連疾患におけるトランスクリプトーム解析とBCRレパトア解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西脇 彩, 駒井 俊彦, 岡村 僚久, 吉田 良知, 波多野 裕明, 大久保 麻衣, 小林 聖未, 杉森 祐介, 中野 正博, 竹島 雄介, 太田 峰人, 土屋 遥香, 永渕 泰雄, 岩崎由希子, 住友秀次, 庄田 宏文, 山本 一彦, 藤尾 圭志
  • 学会等名: 第6回日本骨免疫学会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスの免疫細胞種網羅的遺伝子発現データに基づく患者層別化解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中野正博、岩崎由希子、竹島雄介、太田峰人、永渕泰雄、岡村僚久、藤尾圭志
  • 学会等名: 第42回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] Comprehensive transcriptome analysis of systemic lupus erythematosus reveals immune cell type-specific disease relevant signatures for patient stratification (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Nakano, Yukiko Iwasaki, Yusuke Takeshima, Mineto Ota1, Hiroaki Hatano, Kazuyoshi Ishigaki, Yasuo Nagafuchi, Kazuhiko Yamamoto, Tomohisa Okamura, Keishi Fujio
  • 学会等名: 日本リウマチ学会国際育成セミナー2021 （JCR International School 2021）
• [学会発表] Analysis of class-switching to IgG4 in memory B cell subsets of IgG4-Related Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Aya Nishiwaki, Toshihiko Komai1 Yasuo Nagafuchi, Mineto Ota1, Ryochi Yoshida, Hiroaki Hatano, Haruka Tsuchiya, Saeko Yamada, Masahiro Nakano, Mai Okubo, Satomi Kobayashi, Yusuke Sugimori, Yusuke Takeshima, Yukiko Iwasaki, Shuji Sumitomo, Hirofumi Shoda, Kazuhiko Yamamoto, Tomohisa Okamura, and Keishi Fujio
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CASTOR1の液性免疫における役割の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 楠田 岳, 駒井 俊彦, 岡村 僚久, 藤尾 圭志
  • 学会等名: 第49回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 自己免疫疾患の炎症局所における遺伝子発現制御機構解明に向けた解析基盤の構築 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡村僚久
  • 学会等名: 第7回Japanese College of Radiologyベーシックリサーチカンファレンス （日本リウマチ学会主催）
  • 招待講演
• [学会発表] Immunophenotypic analysis of peripheral blood mononuclear cells in IgG4-Related Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Aya Nishiwaki, Toshihiko Komai, Tomohisa Okamura, Ryochi Yoshida, Hiroaki Hatano, Mineto Ota, Yasuo Nagafuchi, Haruka Tsuchiya, Saeko Yamada, Masahiro Nakano, Mai Okubo1, Satomi Kobayashi1, Yusuke Sugimori, Yusuke Takeshima, Yukiko Iwasaki, Shuji Sumitomo, Hirofumi Shoda, Kazuhiko Yamamoto, Keishi Fujio
  • 学会等名: 22th Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連疾患における末梢血免疫担当細胞のサブセットの検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西脇 彩, 駒井 俊彦, 岡村 僚久, 吉田 良知, 波多野 裕明, 太田 峰人, 永渕 泰雄, 土屋 遥香, 山田 紗依子, 中野 正博, 大久保 麻衣, 小林 聖未, 杉森 祐介, 竹島 雄介, 岩崎 由希子, 住友 秀次, 庄田 宏文, 山本 一彦, 藤尾 圭志
  • 学会等名: 第48回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Protective roles of TGF-β3 in interstitial pneumonia with autoimmune features (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Komai, Tomohisa Okamura, Ryochi Yoshida, Kazuhiko Yamamoto, Keishi Fujio
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 「LAG3陽性制御性T細胞による免疫制御」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡村僚久
  • 学会等名: 第5回 Academy of Clinical Immunology
  • 招待講演
• [学会発表] Inhibitory cytokine synergy of IL-10 and TGF-β3 contributes to humoral immune tolerance mediated by metabolic reprogramming (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Komai, Tomohisa Okamura, Mariko Inoue, Morita Kaoru, Yukiko Iwasaki, Shuji Sumitomo, Hirofumi Shoda, Kazuhiko Yamamoto, and Keishi Fujio
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] The role of Jazf1 in the production of IL-10 in Tr1 cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Masanori Kono, Tomohisa Okamura1, Mariko Inoue, Toshihiko Komai, Yukiko Iwasaki, Yusuke Takeshima, Shuji Sumitomo, Hirofumi Shoda, Kazuhiko Yamamoto, and Keishi Fujio
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 抑制性サイトカイン協調によるB細胞の免疫代謝リプログラミング (2019)
  • 著者名/発表者名: 駒井俊彦, 岡村 僚久, 井上眞璃子, 岩崎由希子, 住友秀次, 庄田宏文, 山本一彦, 藤尾圭志
  • 学会等名: 第68回アレルギー学会
• [学会発表] Jazf1遺伝子はTr1細胞におけるIL-10産生を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 河野正憲, 岡村僚久, 駒井俊彦, 井上眞璃子, 岩崎由希子, 住友秀次, 庄田宏文, 山本一彦, 藤尾圭志
  • 学会等名: 第5回日本骨免疫学会
• [学会発表] Jazf1遺伝子はLAG3+ TregからのIL-10産生を負に制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 河野正憲, 岡村僚久, 駒井俊彦, 井上眞璃子, 岩崎由希子, 住友秀次, 庄田宏文, 山本一彦, 藤尾圭志
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会
• [図書] 医学のあゆみ 制御性T細胞研究の現在 268巻13号 「LAG3陽性 制御性T細胞による免疫制御機構」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡村僚久
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 医学のあゆみ サイトカインのすべて 271巻5号 「IL-10ファミリーによる免疫制御機構」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河野正憲、岡村僚久、藤尾圭志
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 東京大学医学部附属病院 アレルギーリウマチ内科
  • URL: http://ryumachi.umin.jp/about/research.html
• [備考] 東京大学医学部附属病院アレルギーリウマチ内科 ホームページ
  • URL: http://ryumachi.umin.jp/about/research.html