AIREを基軸とする自己免疫疾患の病態解明、ならびに新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19H03699
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (60221595)
• 研究分担者: 森本 純子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (20451396) ; 松本 穣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (30836250) ; 西嶋 仁 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 助教 (60425410)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / AIRE / 遺伝子改変マウス / 胸腺 / I型糖尿病

研究開始時の研究の概要

AIRE欠損症は比較的稀な自己免疫疾患であるが、AIREという単一遺伝子の異常による自己免疫病態を示すため、疾患モデルマウスを作製して病気のメカニズムを研究できるメリットがある。主としてAIRE欠損マウスを用いた研究から、AIREは胸腺における負の選択とTregの産生にはたらくと考えられているが、詳細なメカニズムは依然、不明である。AIREの真の機能を明らかにするためには、転写調節因子であるAIREの標的遺伝子が何であるかを明らかにする必要がある。本申請ではAIREの標的遺伝子を同定するための遺伝子改変マウスを樹立するとともに、最先端の方法論を導入し、AIRE機能の全貌解明を図る。

研究成果の概要

AIRE欠損症は比較的稀な自己免疫疾患であるが、AIREという単一遺伝子の異常による自己免疫病態を示すため、疾患モデルマウスを作製して病気のメカニズムを研究できるメリットがある。主としてAIRE欠損マウスを用いた研究から、AIREは胸腺における負の選択とTregの産生にはたらくと考えられているが、詳細なメカニズムは依然、不明である。AIREの真の機能を明らかにするためには、転写調節因子であるAIREの標的遺伝子が何であるかを明らかにする必要がある。本研究ではAIREの標的遺伝子を同定するための遺伝子改変マウスを樹立するとともに、最先端の方法論を導入し、AIRE機能の全貌解明を試みた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

AIREは胸腺髄質上皮細胞（mTEC）で発現する転写調節因子である。AIREの機能異常に基づく疾患病態の解明は、AIRE欠損症のみならず、他の自己免疫疾患の原因究明にもつながるトレランスの実態解明に直結する。しかしながら、AIRE遺伝子の同定から20年以上が経った今もAIREがどのようなメカニズムによって自己寛容の成立に寄与しているかは不明である。AIREが転写調節因子であることから、AIRE機能の全貌解明にはAIREの標的遺伝子を明らかにすることが何よりも重要である。本研究では自己寛容の成立機構にはたらくAIREの標的遺伝子ネットワークを最先端の遺伝子解析技術を用いてその解明を試みた。

研究成果

• [国際共同研究] NIH(米国)
• [国際共同研究] Universidade do Porto(ポルトガル)
• [国際共同研究] NIAID(米国)
• [雑誌論文] Cooperative but distinct role of medullary thymic epithelial cells and dendritic cells in the production of regulatory T-cells in the thymus (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto J, Matsumoto M, Oya T, Tsuneyama K, Matsumoto M
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: - 号: 11 ページ: 1-14
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200780
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Revisiting Aire and tissue-restricted antigens at single-cell resolution (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Yoshida H, Tsuneyama K, Oya T and Matsumoto M
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: - ページ: 1-11
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1176450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AIRE illuminates the feature of medullary thymic epithelial cells in thymic carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Ohmura T, Hanibuchi Y, Ichiyama-Shimizu M, Saijyo Y, Ogawa H, Miyazawa R, Morimoto J, Tsuneyama K, Matsumoto M, Oya T.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 3 号: 8 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1002/cam4.5777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dispensable role of Aire in the CD11c+ conventional dendritic cells for antigen presentation and shaping the transcriptome. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa M, Nagao J, Morioka K, Matsumoto M, Morimoto J, Yoshida M, Oya T, Tsuneyama K, Yoshida H, Tanaka Y, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Immunohorizons 巻: 7 号: 1 ページ: 140-158
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2200103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel method to identify Post-Aire stages of medullary thymic epithelial cell differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Ferreirinha P, Ribeiro C, Morimoto J, Landry JJM, Matsumoto M, Meireles C, White AJ, Ohigashi I, Araujo L, Benes V, Takahama Y, Anderson G, Matsumoto M, Alves N
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 51 号: 2 ページ: 311-318
  • DOI: 10.1002/eji.202048764
  • NAID: 120007153322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant type 1 immunity drives susceptibility to mucosal fungal infection (2021)
  • 著者名/発表者名: T Break, V Oikonomou, N Dutzan, J Desai, M Swidergall, T Freiwald, D Chauss, O Harrison, J Alejo, D Williams, S Pittaluga, C-C Lee, N Bouladoux, M Swamydas, K Hoffman, T Greenwell-Wild, V Bruno, L Rosen, W Lwin, A Renteria, S Pontejo, J Shannon, I Myles, P Olbrich, E Ferre, M Schmitt, D Martin, M Matsumoto, et al.
  • 雑誌名: Science 巻: 371 号: 6526 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1126/science.aay5731
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Aireを基軸とする自己免疫疾患の病態解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森本純子、宮澤龍一郎、松本 穣、松本 満
  • 雑誌名: 別冊BIO Clinica 巻: 1 ページ: 90-95
• [雑誌論文] 胸腺上皮細胞を対象とする自己免疫疾患への橋渡し研究の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森本純子、松本 穣、宮澤龍一郎、松本 満
  • 雑誌名: Precision Medicine 橋渡し研究の推進 巻: 1 ページ: 92-97
• [雑誌論文] Tissue-specific autoimmunity controlled by Aire in thymic and peripheral tolerance mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Minoru、Tsuneyama Koichi、Morimoto Junko、Hosomichi Kazuyoshi、Matsumoto Mitsuru、Nishijima Hitoshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 2 ページ: 117-131
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz066
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a new monoclonal antibody specific to mouse Vg6 chain (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatano S, Tun X, Noguchi N, Yue D, Yamada H, Sun X, Matsumoto M, Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance 巻: 2 号: 3 ページ: 1-12
  • DOI: 10.26508/lsa.201900363
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ヒトAIREを発現させたNODマウスに認められる自己免疫応答 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西嶋 仁、松本 満
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 71 ページ: 490-496
• [学会発表] Aire suppresses CTLA-4 expression from medullary thymic epithelial cells to avoid autoimmunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto, Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: THE 7TH INTERNATIONAL CONGRESS ON CONTROVERSIES IN RHEUMATOLOGY AND AUTOIMMUNITY
  • 国際学会
• [学会発表] Autoimmune pathology caused by the abnormal function of thymic epithelial cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Elucidation of the pathogenesis of autoimmune disease: from serology toward molecular biology (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: The 8th IMCR Symposium on Endocrine and Metabolism : Beyond the Frontiers of Endocrinology & Metabolism
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胸腺髄質上皮細胞からDCへの抗原転移におけるAireの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森本 純子、松本 満
  • 学会等名: 第40回日本胸腺研究会
• [学会発表] Aireレポーターマウスを用いた胸腺内Aire発現樹状細胞の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本 穣、尾矢剛志、松本 満
  • 学会等名: 第40回日本胸腺研究会
• [学会発表] Tissue-specific autoimmunity controlled by Aire, a gene response for APECED (2021)
  • 著者名/発表者名: Minoru Matsumoto, Hitoshi Nishijima, Junko Morimoto, Koichi Tsuneyama, Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: The Virtual World Conference on Rare Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Aire-dependent establishment of self-tolerance studied by genetically modified mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto, Junko Morimoto, Minoru Matsumoto, Koichi Tsuneyama, Ryuichiro Miyazawa, Hitoshi Nishijima
  • 学会等名: EMBO Workshop ThymE
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tissue-specific autoimmunity controlled by Aire in thymic and peripheral tolerance mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Minoru Matsumoto, Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: The 18th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] 胸腺におけるネオ・セルフ生成機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本 満
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] Aire-dependent establishment of self-tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Morimoto J, Matsumoto M, Tsuneyama K, Miyazawa R, Nishijima H
  • 学会等名: The 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] 胸腺髄質上皮細胞に発現する転写調節因子Aireを用いた自己免疫病態の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本 満
  • 学会等名: 第29回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update
  • 招待講演
• [学会発表] Aireを高発現する胸腺髄質上皮細胞の免疫学的機能とトランスクリプトーム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西嶋 仁、杉田瑞季、森本純子、松本 穣、松本 満
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] Antigen transfer from thymic epithelial cells to DCs contributes to the production of thymic Tregs (2019)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto, Hitoshi Nishijima, Minoru Matsumoto, Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Characterization of Aire-expressing DCs with a high-sensitivity and high-fidelity Aire-reporter strain (2019)
  • 著者名/発表者名: Minoru Matsumoto, Hitoshi Nishijima, Ryuichiro Miyazawa, Junko Morimoto, Koichi Tsuneyama, Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [図書] Thymus Transcriptome and Cell Biology (2019)
  • 著者名/発表者名: Minoru Matsumoto, Pedro M. Rodrigues, Laura Sousa, Koichi Tsuneyama, Mitsuru Matsumoto, Nuno L. Alves
  • 総ページ数: 31
  • 出版者: Springer International Publishing
  • ISBN: 9783030120399
• [備考] 徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野ホームページ
  • URL: https://www.tokushima-autoimmunity.com
• [備考] 徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野
  • URL: https://www.tokushima-autoimmunity.com