脂肪細胞のインスリンシグナル障害による遠隔病理作用発現機構の解析

• 研究課題/領域番号: 19H03709
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 小川 渉 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40294219)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: インスリン抵抗性 / ２型糖尿病 / 脂肪肝 / LTB4 / インスリン / 炎症 / 脂肪細胞 / LTA4H / 脂肪細胞健康的増大 / 脂質メディエーター / 脂肪組織 / 非スコール性脂肪性肝炎 / FoxO1 / Leukotriene B4 / NASH / 5-lipoxygenase / PDK1

研究開始時の研究の概要

代表者は「インスリン作用障害により脂質メディエーターleukotrieneB4が脂肪細胞で過剰産生され、循環血を介して遠隔臓器に作用し、全身のインスリン抵抗性を発症させる」という可能性を見出した。ロイコトリエンやプロスタノイドに代表される脂質メディエーターは炎症制御以外にも多彩な作用を持つが、これまで産生細胞近傍でのみ作用すると考えられており、特定の臓器で産生された脂質メディエーターが他臓器に遠隔的に作用して疾患発症の原因となるという例は知られていない。本研究は、このような脂質メディエーターのインスリン抵抗性発症に対する遠隔作用を分子医学的手法により実証し、その詳細な機構の解明を目指す。

研究成果の概要

脂肪細胞におけるインスリン作用の障害が代謝に及ぼす影響を検討した。脂肪細胞特異的PDK1欠損マウスが全身のインスリン抵抗性と脂肪肝を発症し、脂肪細胞でPDK1に加え、Foxo1を欠損させると、これらの異常が改善することを見出した。PDK1の欠損はFoxo1の過剰活性化を通じて、5-lipoxygenase(5-LO)- leukotriene B4（LTB4）経路を活性化し、全身のインスリン抵抗性を引き起こす事が明らかとなった。また、脂肪細胞特異的LＴA4H欠損マウスは脂肪細胞の健康的増大を引き起こし、インスリン抵抗性に対して抑制的に作用することも明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

インスリン抵抗性は、糖尿病のみならず、高血圧や脂質異常症、動脈硬化など様々な疾患の基盤病態であり、認知症や癌などの病態との関連も注目される。インスリン抵抗性を改善する薬剤は多くの疾患の治療に寄与する可能性があるが、既存の薬剤は十分な臨床ニーズを満たしていない。また、インスリン抵抗性関連疾患の中でも、NASHは今後、肝硬変や肝癌の最大の原因となる重要な疾患であり、治療薬の開発が期待されているが、発症の分子機構には不明な点も多い。今回、LTB4経路がインスリン抵抗性やその関連疾患の発症に関わることが明らかになったが、これらの発見は、新たな代謝疾患治療薬の開発に繋がる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University(米国)
• [雑誌論文] Kruppel‐like factor15 regulates fuel switching between glucose and fatty acids in brown adipocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Nabatame Yuko、Hosooka Tetsuya、Aoki Chikako、Hosokawa Yusei、Imamori Makoto、Tamori Yoshikazu、Okamatsu‐Ogura Yuko、Yoneshiro Takeshi、Kajimura Shingo、Saito Masayuki、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: Online ahead of print 号: 7 ページ: 1144-1151
  • DOI: 10.1111/jdi.13511
  • NAID: 120007098979
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The PDK1-FoxO1 Signaling in Adipocytes Controls Systemic Insulin Sensitivity Through the 5-lipoxygenase-leukotriene B 4 Axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosooka T, Hosokawa Y, Matsugi K, Shinohara M, Senga Y, Tamori Y, Aoki C, Matsui S, Sasaki T, Kitamura T, Kuroda M, Sakaue H, Nomura K, Yoshino K, Nabatame Y, Itoh Y, Yamaguchi K, Hayashi Y, Nakae J, Accili D, Yokomizo T, Seino S, Kasuga M, Ogawa W.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: Online ahead of print 号: 21 ページ: 11674-11684
  • DOI: 10.1073/pnas.1921015117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 脂肪細胞特異的LTA4H過剰発現は脂肪組織の健康的増大を介して肥満による代謝障害発症を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 細川友誠, 細岡哲也, 篠原正和, 小川渉
  • 学会等名: 第42回日本肥満学会学術集会
• [学会発表] 脂肪組織のPDK1-FoxO1経路とNASHを繋ぐメカニズムの検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今森真、細岡哲也、細川友誠、小川渉
  • 学会等名: 第42回日本肥満学会学術集会
• [学会発表] 脂肪組織のPDK1-FoxO1経路とNASHを繋ぐメカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今森真、細岡哲也、細川友誠、小川渉
  • 学会等名: 第24・25回日本病態栄養学会年次学術集会
• [学会発表] Insulin Signalling in Health and Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa W
  • 学会等名: IDF Congress 2019 Busan
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 糖尿病や脂肪肝の原因に関わる経路を解明
  • URL: https://www.kobe-u.ac.jp/research_at_kobe/NEWS/news/2020_05_05_01.html