| 研究課題/領域番号 |
19H03710
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
谷澤 幸生 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00217142)
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| 研究分担者 |
田口 昭彦 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20634744)
秋山 優 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90717547)
太田 康晴 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60448280)
田部 勝也 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (00397994)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2019年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
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| キーワード | 糖尿病 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / ウォルフラム症候群 / 脱分化 / 時計遺伝子 / 視神経萎縮 / DBP / E4BP4 / 体内時計 / インスリン / サーカディアンリズム / 糖代謝 / 概日リズム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小胞体ストレス、酸化ストレスなどの細胞ストレスは細胞機能に種々の変化をもたらし、臓器障害、疾病へと繋がる。本研究では、糖尿病の成因としての細胞ストレスによるβ細胞不全、インスリン抵抗性へのメカニズムの解明を目指す。β細胞においては細胞ストレスによるβ細胞不全への脱分化・運命転換の役割とそのメカニズムを探究する。インスリン抵抗性においては、細胞ストレスによる生体時計の撹乱、なかでも出力系時計遺伝子であるDBP・E4BP4に着目し、肝細胞、マクロファージ(脂肪組織)でのそれらの役割とインスリン抵抗性への関連を探究する。さらには、糖代謝と時計遺伝子の関連をヒトを対象とした臨床研究で明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
細胞ストレスは種々の細胞・臓器の機能障害により疾病の原因となる。糖尿病の基本病態であるβ細胞不全とインスリン抵抗性にも細胞ストレスが関与する。今回、インスリン分泌不全への細胞ストレスによる膵β細胞の脱分化・運命転換の重要な役割を明らかにした。また、細胞ストレスは時計遺伝子の発現にも影響をもたらす。時計関連遺伝子E4BP4、DBPは小胞体ストレスによって発現が変調し、膵β細胞においてはインスリン分泌不全を引き起こす。さらに肝においては糖新生を亢進させ、未知の臓器間連関により、骨格筋でのインスリン抵抗性を惹起することを明らかにした。これらは細胞ストレスによる糖尿病発症の新しいメカニズムを示す。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
糖尿病は日本でも増加を続けており、様々な合併症により患者の生活の質を低下させる。近年、様々な作用機序をもつ糖尿病治療薬が開発されているが、「決め手」に欠けているのは、基本病態であるインスリン抵抗性やインスリン分泌不全を来す基本的なメカニズムが依然十分解明されていないからである。これらは遺伝的、また、環境的因子が複合して引き起こされるが、種々の細胞ストレス（酸化ストレス、小胞体ストレス）も重要な役割を演じる。今回の研究は、細胞ストレスによるβ細胞不全やインスリン抵抗性のこれまで未知のメカニズムを解明したもので、糖尿病の基本病態のさらなる理解や新規治療の開発に繋がる。
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