| 研究課題/領域番号 |
19H03712
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
石橋 俊 自治医科大学, 医学部, 客員教授 (90212919)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2022年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2020年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2019年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
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| キーワード | マクロファージ / 糖尿病 / インスリン抵抗性 / 脂肪肝 / コレステロール / HMG-CoA還元酵素 / 低分子G蛋白 / 肥満 / 脂肪組織 / 肝臓 / インスリン感受性 / インスリン抵抗生 / 炎症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
単球・マクロファージ等の免疫細胞は2型糖尿病や脂肪肝/NASHの病態形成に密接に関連する。骨髄細胞（単球・マクロファージと好中球）特異的にHMG-CoA還元酵素(HMGCR)を除去したマウス(LysM-Hmgcr)では、動脈硬化、インスリン抵抗性および脂肪肝の改善が確認された。マクロファージ機能の変化、インスリン抵抗性と脂肪肝の改善をもたらす機序の解明を目指す。単球・マクロファージのコレステロール代謝とインスリン抵抗性・脂肪肝との関係が明らかになれば、ここを標的にした新しい治療法の開発につながる可能性がある。
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| 研究成果の概要 |
インスリン抵抗性や脂肪肝におけるマクロファージのHMGCoA還元酵素（Hmgcr）の役割を解明するために、マクロファージ特異的にHmgcrを欠損するマウス(M-HmgcrKO)を作成した。高脂肪食で飼育したM-HmgcKOrでは耐糖能、インスリン感受性、肝臓TG蓄積が改善した。M-HmgcrKOの白色脂肪組織や肝臓ではマクロファージの数が減少した。M-HmgcrKO由来のマクロファージの遊走能は低下しており、低分子G蛋白、RhoAとRac1の活性亢進がその機序と推測された。マクロファージのコレステロール合成経路を標的にした治療が糖尿病や脂肪肝の治療に有効である可能性がある。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年、肥満・２型糖尿病・非アルコール性脂肪肝の増加が世界的な課題になっている。肥満そのものの改善以外の方法として糖代謝や肝臓を標的にした治療法が開発され、臨床応用されている。しかし、糖代謝異常と脂肪肝の形成に共通な鍵分子を標的にした治療薬の実用化には至っていない。本研究成果は炎症細胞でもあるマクロファージが肥満・２型糖尿病・非アルコール性脂肪肝の病態形成に共通な鍵プレイヤーであり、そのHmgcrを阻害する戦略が２型糖尿病と非アルコール性脂肪肝を同時に改善させることを示唆している。今後、この基盤的知見に立脚した新規治療法の開発が期待される。
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