グルカゴン応答性メチル化酵素を介した肝代謝・発癌制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19H03713
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 松本 道宏 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所 糖尿病研究センター 分子代謝制御研究部, 部長 (90467663)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: メチル化酵素 / グルカゴン / 肝糖新生 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 肝細胞がん / 遺伝子転写 / エピゲノム / PKA / PGC-1α / 肝癌 / NAFLD / 肝細胞癌 / 肝がん

研究開始時の研究の概要

本研究では、先行研究より同定したグルカゴン応答性メチル化酵素が、肝臓の代謝調節において果たす生理学的役割、およびインスリン抵抗性を呈する肝臓に併存する2型糖尿病・NAFLD/肝癌における病態生理学的役割を分子レベル、個体レベルで明らかにする。また病態モデル動物における肝臓特異的な本酵素の活性制御により、疾患治療標的としての可能性も検証し、画期的な治療法の開発をめざす。

研究成果の概要

本研究では、肝細胞においてグルカゴン応答性に発現が誘導される分子であるSETXが、肝糖新生と肝腫瘍形成の制御に果たす役割を検討した。SETXはアセチル化酵素GCN5をメチル化により活性化し、肝糖新生系酵素の遺伝子転写の活性化により肝糖新生を促進させた。またメチル化を介してがん抑制タンパクの機能を抑制し、DNA損傷時の細胞死を抑制しがん化を促進させた。本酵素の基質の網羅的探索から、細胞増殖、タンパク合成、細胞死、ミトコンドリア機能などに関連したタンパクが見いだされた。本酵素は肝糖新生と肝腫瘍形成の促進因子であること、多様なタンパクのメチル化を介して生体機能を制御する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで知られていなかった本酵素の肝臓における代謝調節ならびにがん化における機能を、分子メカニズムと共に明らかにした。肝糖新生の亢進は糖尿病の高血糖の主な原因であり、肥満・2型糖尿病モデルマウスの肝臓における本酵素の機能抑制により高血糖が改善したことから、本酵素が糖尿病の治療標的となることを初めて示したと言える。肝がんに関しても本酵素は治療ないしは予防の分子標的となる可能性がある。加えて、NAFL/NASH/肝がん発症モデルの肝臓における本酵素の欠損による腫瘍形成の抑制は脂肪肝、炎症、線維化の改善を伴わなかったことから、この腫瘍抑制効果は肝がんのみならず多様ながんへ応用できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] tepwise cell fate decision pathways during osteoclastogenesis at single-cell resolution. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki M, Huynh NC, Okamoto K, Muro R, Terashima A, Kurikawa Y, Komatsu N, Pluemsakunthai W, Nitta T, Abe T, Kiyonari H, Okamura T, Sakai M, Matsukawa T, Matsumoto M, Kobayashi Y, Penninger JM, Takayanagi H
  • 雑誌名: Nat Metab 巻: 2 号: 12 ページ: 1382-1390
  • DOI: 10.1038/s42255-020-00318-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diet intake control is indispensable for the gluconeogenic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Matsumoto M, Inoue H, Inaba Y
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 1 ページ: 35-47
  • DOI: 10.1111/jdi.13319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 長鎖ノンコーディングRNAによる血糖調節機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏、長沼孝雄
  • 雑誌名: 医学のあゆ 巻: 276 ページ: 448-452
• [雑誌論文] Crystal structure of GCN5 PCAF N-terminal domain reveals atypical ubiquitin ligase structure (2020)
  • 著者名/発表者名: Toma-Fukai Sachiko、Hibi Ryota、Naganuma Takao、Sakai Mashito、Saijo Shinya、Shimizu Nobutaka、Matsumoto Michihiro、Shimizu Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 43 ページ: 14630-14639
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 号: 9 ページ: 128820-128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Podocyte-specific deletion of tubular sclerosis complex 2 promotes focal segmental glomerulosclerosis and progressive renal failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwata Wakiko、Unoki-Kubota Hiroyuki、Kato Hideki、Shimizu Akira、Matsumoto Michihiro、Imasawa Toshiyuki、Igarashi Arisa、Matsumoto Kenji、Noda Tetsuo、Terauchi Yasuo、Nangaku Masaomi、Kasuga Masato、Kaburagi Yasushi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 3 ページ: e0229397-e0229397
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肝臓による糖産生の制御update (2020)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏、長沼孝雄、松川隼也
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 51 ページ: 16-22
• [雑誌論文] Hepatic gluconeogenic response to single and long-term SGLT2 inhibition in lean/obese male hepatic G6pc-reporter mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Sato M, Kobayashi M, Matsumoto M, Kitamura T, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160 号: 12 ページ: 2811-2824
  • DOI: 10.1210/en.2019-00422
  • 査読あり
• [雑誌論文] EP4 receptor-associated protein (EPRAP) regulates gluconeogenesis in the liver and is associated with hyperglycemia in diabetic mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: 5.Higuchi S, Fujikawa R, Nakatsuji M, Yasui M, Ikedo T, Nagata M, Mishima K, Irie K, Matsumoto M, Yokode M, Minami M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 316 号: 3 ページ: E410-E417
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00035.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotinic alpha‐7 acetylcholine receptor deficiency exacerbates hepatic inflammation and fibrosis in a mouse model of non‐alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Kumi、Inaba Yuka、Watanabe Hitoshi、Matsukawa Toshiya、Matsumoto Michihiro、Inoue Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 10 号: 3 ページ: 659-666
  • DOI: 10.1111/jdi.12964
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] メトホルミンの肝臓におけるミトコンドリアcomplex I阻害依存性作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏、満島勝
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 49 ページ: 176-183
• [学会発表] グルカゴン応答性メチル化酵素を介した血糖調節・肝発がん機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏、満島勝、松川隼也、長沼孝雄
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] グルカゴン誘導性長鎖ノンコーディングRNAの代謝調節機能の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長沼孝雄、松川隼也、満島勝、矢野宏行、春日雅人、松本道宏
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] グルカゴン誘導性長鎖ノンコーディングRNAの代謝調節における機能の解 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長沼孝雄、松川隼也、満島勝、矢野宏行、春日雅人、松本道宏
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] グルカゴン誘導性lncRNAの代謝調節における機能の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長沼孝雄、松川隼也、満島勝、松本道宏
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] グルカゴン応答性メチル化酵素SETXはGCN5の機能調節を介して肝糖新生を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 松川隼也、長沼孝雄、満島勝、酒井真志人、春日雅人、松本道宏
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] マウスモデルを用いた遺伝性果糖不耐症における果糖誘導性低血糖症の分子機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏、満島勝、松川隼也、長沼孝雄
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 肝発がんにおけるグルカゴン応答性メチル化酵素SetXの役割の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 満島勝、松川隼也、長沼孝雄、松本道宏
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] グルカゴン応答性メチル化酵素を介した血糖制御・肝腫瘍形成機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松川 隼也、満島 勝、長沼 孝雄、松本 道宏
  • 学会等名: 自然科学研究機構 生理学研究所研究会
• [学会発表] グルカゴン応答性メチル化酵素SETXはSIRT1の活性化を介して肝糖新生を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松川隼也、酒井真志人、長沼孝雄、満島勝、矢野宏行、春日雅人、松本道宏
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] グルカゴン誘導性長鎖ノンコーディングRNAの代謝調節機能とその作用機序の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長沼孝雄、松川隼也、酒井真志人、満島勝、矢野宏行、春日雅人、松本道宏
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] グルカゴン誘導性長鎖ノンコーディングRNAの代謝調節機能の解 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長沼 孝雄、松川隼也、酒井真志人、満島勝、矢野宏行、 春日雅人、松本道宏
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] グルカゴン応答性メチル化酵素SETXはSIRT1の活性化を介して肝糖新生を誘導する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松川隼也、酒井真志人、長沼孝雄、満島勝、矢野宏行、春日雅人、松本道宏
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] グルカゴン誘導性長鎖ノンコーディングRNAの代謝調節機能とその作用機序の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長沼 孝雄、松川隼也、酒井真志人、満島勝、矢野宏行、 春日雅人、松本道宏
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] グルカゴン応答性メチル化酵素SETXを介した肝臓の糖代謝・発癌の制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松川隼也，酒井真志人，長沼孝雄，赤星 志織，満島 勝，八木 孝，矢野 宏行，春日 雅，松本 道宏
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 核内シグナル伝達モジュールを介した肝糖新生のエピジェネティック制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏, 酒井真志人, 満島勝
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] グルカゴン応答性メチル化酵素SETXはSIRT1を介して代謝と肝腫瘍形成を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏, 松川隼也, 酒井真志人, 長沼孝雄, 満島勝, 赤星志織, 八木孝, 矢野宏行, 春日雅人,
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会