| 研究課題/領域番号 |
19H03736
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
森田 直樹 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 総括研究主幹 (60371085)
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| 研究分担者 |
小澤 岳昌 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (40302806)
芳賀 早苗 北海道大学, 保健科学研究院, 客員研究員 (60706505)
尾崎 倫孝 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (80256510)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
2022年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2020年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
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| キーワード | 肝虚血・再灌流傷害 / プログラム細胞死 / 傷害抑制 / PARP |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年アポトーシス以外のプログラム細胞死が多数報告されるようになってきた。個々のプログラム細胞死の詳細が徐々に明らかになり、フェロプトーシス、ネクロプトーシス、パイロプトーシス、パータナトス、さらにはNETosisといった新たな概念の細胞死が報告されるようになった。このように、細胞死の概念の変化とともに新たな段階に入っている。今回、肝虚血再灌流傷害に関して、これら新たなタイプの細胞死の本病態への関わりと傷害の持続・増幅に関するメカニズムを検討し、これまでとは別の新たな観点から効果的な虚血再灌流傷害抑制法を探求する。
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| 研究実績の概要 |
ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）は、核DNAに生じた一本鎖切断端を認識してDNA修復関連タンパク質にポリ（ADP-リボース）［PAR］を結合する酵素である。通常、PAR化はDNA修復反応を活性化するが、過度のPARPの活性化は、ミトコンドリアに局在するアポトーシス誘導因子（AIF）の切断を誘導し、切断され たAIFが核に移行し、核DNAの断片化を引き起こし細胞死を誘導することが知られている（パータナトス）。このPARPの活性化は、これまで様々なプログラム細胞死（アポトーシス、ネクロプトーシス等）との関係が報告されているが、その病態的な意義はまだよくわかっていない。本研究は、臓器の虚血再灌流傷害抑制の観点から、PARPと各種細胞死や炎症との関係について明らかにすることを目的とした。
これまでの研究によって、マウス肝細胞株AML12細胞では、酸化ストレスや低酸素再酸素化によりPARPは活性化され、活性化したPARPによりプログラム細胞死であるパータナトスやネクロプトーシスが誘導される可能性が示された。今年度は、マウス肝虚血再灌流の実験を行い、細胞レベルでの実験結果の検証を行った。肝虚血1時間後再灌流24時間における肝組織においてPARPの活性化が認められたが、PARP阻害剤を用いることによりPARPの活性化は抑制されることがわかった。また、血清AST、ASTは、有意に抑制されていた。マウス肝組織像でも、PARP阻害剤投与により肝組織の壊死は抑制されることが認められた。これまでの研究の結果、１）虚血（低酸素化）によりPARPは活性化されること、２）PARPの活性化には活性酸素が関与していること、３）活性化したPARPによりパータナトスやネクロプトーシスといったプログラム細胞死が誘導されている可能性があること、を示唆する結果を得ることができた。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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