| 研究課題/領域番号 |
19H03736
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
森田 直樹 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 総括研究主幹 (60371085)
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| 研究分担者 |
小澤 岳昌 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (40302806)
芳賀 早苗 北海道大学, 保健科学研究院, 客員研究員 (60706505)
尾崎 倫孝 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (80256510)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
2022年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2020年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
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| キーワード | 肝虚血・再灌流障害 / プログラム細胞死 / 障害抑制 / PARP / 肝虚血・再灌流傷害 / 傷害抑制 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年アポトーシス以外のプログラム細胞死が多数報告されるようになってきた。個々のプログラム細胞死の詳細が徐々に明らかになり、フェロプトーシス、ネクロプトーシス、パイロプトーシス、パータナトス、さらにはNETosisといった新たな概念の細胞死が報告されるようになった。このように、細胞死の概念の変化とともに新たな段階に入っている。今回、肝虚血再灌流傷害に関して、これら新たなタイプの細胞死の本病態への関わりと傷害の持続・増幅に関するメカニズムを検討し、これまでとは別の新たな観点から効果的な虚血再灌流傷害抑制法を探求する。
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| 研究成果の概要 |
マウス肝細胞株では、酸化ストレスや低酸素再酸素化によりポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ（PARP）は活性化され、活性化したPARPによりプログラム細胞死であるパータナトスやネクロプトーシスが誘導される可能性が示された。マウス肝虚血再灌流実験においては肝組織においてPARPの活性化が認められたが、PARP阻害剤によりPARPの活性化は抑制され、血清ASTやASTは有意に抑制されていたことから、PARP阻害剤投与により肝組織の壊死は抑制されることが認められた。PARPの活性化が、様々なプログラム細胞死を誘発し、様々な病態発現に関与している可能性が示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
細胞内ではPARPの活性化がパータナトスを引き起こし、パータナトスは、脳損傷、糖尿病、虚血再灌流障害など、多くの疾患でよく見られる細胞死の一種である。しかし、PARPと各種細胞死や炎症との関係については不明である。本研究では、虚血（低酸素化）によりPARPは活性化されること、PARPの活性化には活性酸素が関与していること、活性化したPARPによりパータナトスやネクロプトーシスといったプログラム細胞死が誘導されることを示し、肝虚血再灌流傷害に関し、新たなタイプの細胞死と傷害の持続・増幅の関係について知見を得た。これまでとは別の新たな視点から効果的な虚血再灌流傷害抑制法の一つを示すことができた。
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