| 研究課題/領域番号 |
19H03779
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 名古屋大学 |
|---|
研究代表者 |
石黒 直樹 名古屋大学, 医学系研究科, 招へい教員 (20212871)
|
|---|
| 研究分担者 |
高橋 伸典 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (20570196)
水野 正明 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院教授 (70283439)
平岩 秀樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (70566976)
大野 欽司 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80397455)
大河原 美静 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80589606)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
|
| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2021年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2019年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
|
|---|
| キーワード | Wnt/βカテニン抑制 / CD44断片化抑制 / Drug repositioning / 変形性関節症 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
Wntシグナルの抑制は関節炎の抑制効果など軟骨保護に加えて複合的な効果が期待でき、関節治療薬の開発が期待できる。一方、ヒアルロン酸の主たる受容体であるCD44のADAM10による断片化がOA軟骨において観察され,CD44断片化は細胞外マトリックス形成を阻害し、断片化の結果生成されたICD(intra cellular domain)が生理活性を持ち、MMPなど分解系酵素や炎症性サイトカイン産生に働き関節破壊を招来する。ADAM10阻害はCD44断片化抑制を介して、OA治療に応用可能である。ADAM10の阻害活性を持つ化合物をDrug repositioning により見出すことを目標とする。
|
| 研究成果の概要 |
1.関節炎抑制効果と軟骨保護効果を併せ持つ薬剤の検討：Wnt阻害によるOA治療薬の開発を目指したが、候補の６種類の化合物では標的物質の抑制効果に用量依存性の問題や、刺激種類、使用細胞の違いから結果に再現性が確認できず断念した。Raloxifene に注目し、細胞種類や各種刺激による炎症抑制効果が異なることを確認した。
2.CD44断片化阻害物質の関節症治療薬としての可能性の検討：断片化阻害薬開発に研究成果が得られなかった。HAのCD44とICAM-1を介した抗炎症効果の細胞内シグナルの違いについて検討し、NFkBリン酸化抑制を共有するが、その抑制効果を発揮する経路が異なる可能性が示唆された。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
変形性関節症は高齢者に多く発症し、有病率が高いことで知られる。治療では関節保護効果と関節症治療効果が求められるが、現状では関節保護効果を臨床的に証明した薬剤は存在しない。ヒアルロン酸関節内投与に動物実験で関節保護効果が証明されたのみである。ステロイドのような強力な抗炎症作用は結果として、関節症進展を助長することは周知の事実である。本来は軟骨組織保護効果と抗炎症効果を併せ持つ薬剤の開発が望ましいが、今までそのような発想に立つ薬剤開発は行われていない。関節保護に働き関節症を根本から治療する薬剤の開発は治療概念を変えうる。本研究では軟骨保護効果と抗炎症効果の両立が可能となる治療薬の開発を目指した。
|
