オーダーメード医療を目指した思春期特発性側弯症の発症・進行予測モデルの確立

• 研究課題/領域番号: 19H03787
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 松本 守雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40209656)
• 研究分担者: 渡邉 航太 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (60317170) ; 寺尾 知可史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (60610459)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2020年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
• キーワード: 思春期特発性側弯症 / 発症 / 進行 / 予測 / Polygenic risk score / 全ゲノム関連解析 / 発症関連遺伝子 / 進行関連遺伝子 / オーダーメード医療 / 遺伝子

研究開始時の研究の概要

１．これまでの2000人の側弯症患者の検体に加えて、今後さらに4000 人の検体を追加し、新たな疾患感受性遺伝子の同定を目指す。また、重症・軽症での分類によりサブ解析を行うことで、進行に関連する遺伝子を同定する。
2. 東京都予防医学協会の協力のもと、環境因子の調査と遺伝子サンプルの採取を当時に行い、側弯症発症に関与する環境因子と遺伝子の相互作用を検討する。
3. 本研究により同定した遺伝子の複合効果（複数の遺伝子多型による相関など）、臨床情報から得られる重症度、性別、年齢、環境因子の情報を統合し、統計学的手法を用いて側弯症発症・進行予測モデルを作成する。

研究成果の概要

われわれはこれまでゲノムワイド関連解析(GWAS) により思春期特発性側弯症（側弯症）の発症に関与する疾患感受性遺伝子を3個、進行に関与する遺伝子を2個同定した。しかし、これらの遺伝子で作成した予測モデルのAUCは0.6に過ぎない。本研究では、4000人分の検体を追加してGWASを行い、合計１４個の発症に関連する新たな遺伝子座、さらに疾患感受性遺伝子を同定した。さらにPolygenic risk score(PRS)という手法を用い、さらにBMIの値をモデルに説明変数として組み込みAUROCは0.71となった。重症化のPRSのAUROCは、0.69であり、妥当な結果を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では合計６０００人分の検体のGWASの結果を行い、Polygenic risk score(PRS)という手法を用い、さらにBMIの値を説明変数として組み込み、側弯症の発症と進行予測モデルを世界で初めて作成した。このことは発症の原因や進行の原因が明らかになっていない側弯症診療の予後予測の一方を踏み出したという点で、非常に大きな意義がある。一方、発症のAUROCは0.71、重症化のAUROCは0.69であり、臨床応用するには精度が足りないことも課題として示された。今後は遺伝子情報だけでなく臨床的な指標をモデルに取り込むことで更に精度を上げる必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] olygenic Risk Score of Adolescent Idiopathic Scoliosis for Potential Clinical Use. (2021)
  • 著者名/発表者名: Otomo N, Lu HF, Koido M, Kou I, Takeda K, Momozawa Y, Kubo M, Kamatani Y, Ogura Y, Takahashi Y, Nakajima M, Kochi Y, Chang WC, Matsumoto M, Watanabe K, Ikegawa S, Terao C.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res. 巻: 36 ページ: 1481-1491
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 思春期特発性側弯症の原因・診断・治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡辺航太
  • 雑誌名: 整形外科学レビュー 巻: 22 ページ: 21-26
• [雑誌論文] 革新的技術がもたらす小児運動器難病の新展開 基礎から臨床へ 先天性側彎症 基礎(TBX6遺伝子) (2021)
  • 著者名/発表者名: 武田和樹, 大伴直央, 川井俊介, 中村雅也, 松本守雄, 戸口田 淳也, 池川志郎, 渡辺航太 :
  • 雑誌名: 整形外科 巻: 72 ページ: 259-262
• [雑誌論文] 側弯症の臨床へ-成長期の側弯症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡辺航太
  • 雑誌名: 整形外科 巻: 72 ページ: 883-886
• [雑誌論文] 肋骨異常を伴う先天性側弯症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡辺航太
  • 雑誌名: 整形・災害外科. 巻: 64 ページ: 1099-1106
• [雑誌論文] 整形外科領域におけるゲノム医療:現状と臨床への展開 思春期特発性側彎症の遺伝子研究 臨床応用をめざして (2020)
  • 著者名/発表者名: 松本守雄, 渡邉航太, 池川志郎
  • 雑誌名: 日本整形外科学会雑誌 巻: 94 ページ: 19-23
• [雑誌論文] 整形外科領域におけるゲノム医療:現状と臨床への展開 先天性側彎症に対する遺伝子解析の現状 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武田和樹, 黄 郁代, 小倉洋二, 川上紀明, 小谷俊明, 須藤英毅, 米澤郁穂, 宇野耕吉, 種市 洋, 渡辺 慶, 三宅紀子, 重松英樹, 菅原 亮, 谷口優樹, 中村雅也, 松本守雄, 渡辺航太, 千葉一裕, 池川志郎
  • 雑誌名: 日本整形外科学会雑誌 巻: 94 ページ: 24-26
• [雑誌論文] A multiethnic meta-analysis defined the association of rs12946942 with severe adolescent idiopathic scoliosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda Kazuki, Otomo Nao, Ogura Yoji, Takahashi Yohei, Matsumoto Morio, Watanabe Kota et al
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 5 ページ: 493-498
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0575-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies 14 previously unreported susceptibility loci for adolescent idiopathic scoliosis in Japanese (2019)
  • 著者名/発表者名: Kou Ikuyo、Otomo Nao、Takeda Kazuki、Momozawa Yukihide、et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11596-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Susceptibility Genes for Adolescent Idiopathic Scoliosis and Intervertebral Disc Degeneration With Adult Spinal Deformity (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Kou I, Hosogane N, Otomo N, Yagi M, Kaneko S, Kono H, Ishikawa M, Takahashi Y, Ikegami T, Nojiri K, Okada E, Funao H, Okuyama K, Tsuji T, Fujita N, Nagoshi N, Tsuji O, Ogura Y, Ishii K, Nakamura M, Matsumoto M, Ikegawa S, Watanabe K
  • 雑誌名: Spine 巻: 44 号: 23 ページ: 1623-1629
  • DOI: 10.1097/brs.0000000000003179
• [学会発表] 思春期特発性側弯症の GWAS より同定したリスクバリアントが与える UNCX 遺伝子の発現上昇について. (2021)
  • 著者名/発表者名: 米澤嘉朗, 大伴直央, 武田和樹, 中村雅也, 松本守雄, 池川志郎, 渡辺航太
  • 学会等名: 第55回日本側彎症学会学術集会
• [学会発表] 特発性側弯症の発症に関連する遺伝子と環境因子 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺航太，池川志郎，松本守雄
  • 学会等名: 第93回日本整形外科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 世界最大規模のゲノムワイド関連解析による思春期特発性側弯症の疾患感受性遺伝子の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大伴直央，武田和樹，小倉洋二，高橋洋平，種市 洋，角谷 賢一朗，辻 太一，須藤英毅，岩田 玲，佐藤達哉，稲見 聡，寺尾 知可史，中村雅也，松本守雄，池川志郎，渡辺航太
  • 学会等名: 第49回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] Polygenic risk scoreを用いた遺伝情報を用いた思春期特発性側弯症の発症 予測モデル (2020)
  • 著者名/発表者名: 大伴直央，武田和樹，小倉洋二，高橋洋平，南 昌平，菅原 亮，藤田順之，八木 満，岡田 英次朗，細金直文，河野克己，千葉一裕，小谷俊明，佐久間 毅，赤澤 努，鈴木哲平，西田 康太郎，角谷 賢一朗，辻 太一，須藤英毅，岩田 玲，佐藤達哉，稲見 聡，寺尾 知可史，中村雅也，松本守雄，池川志郎，渡辺航太
  • 学会等名: 第49回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] Genetic Prediction of Onset and Progression of Adolescent Idiopathic Scoliosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Otomo N，Takeda K，Ogura Y，Takahashi Y，Fujita N， Yagi M， Okada E， Hosogane N， Chiba K， Kotani T， Sakuma T， Akazawa T，Suzuki T，Nishida K，Kakutani K，Tsuji T，Sato T，Inami S，Nakamura M，Matsumoto M，Ikegawa S，Terao C，Watanabe K
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of Scoliosis Research Society
• [学会発表] Fourteen Novel Susceptibility Loci and Genetic Architecture in Adolescent Idiopathic Scoliosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otomo N，Takeda K，Ogura Y，Takahashi Y，Kotani T，Fujita N，Yagi M，Chiba K，Hosogane N，Sakuma T，Okada E，Sato T，Akazawa T，Nishida K，Shigematsu H，Iida T，Demura S，Kakutani K，Sugawara R，Tsuji T，Nakamura M，Matsumoto M，Terao C，Ikegawa S，Watanabe K
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of Scoliosis Research Society
• [学会発表] 思春期特発性側弯症の遺伝子研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大伴直央, 黄 郁代, 武田和樹, 小倉洋二, 高橋洋平, 南 昌平, 宇野耕吉, 川上紀明, 伊東 学, 米澤郁穂, 中村雅也, 松本守雄, 渡邉航太, 池川志郎
  • 学会等名: 第34回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 思春期特発性側弯症の拡大ゲノムワイド関連解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大伴直央, 武田和樹, 小倉洋二, 高橋洋平, 南 昌平, 宇野耕吉, 川上紀明, 伊藤 学, 米澤郁穂, 中村雅也, 松本守雄, 渡邉航太, 池川志郎
  • 学会等名: 第53回 日本側弯症学会
• [学会発表] 遺伝子情報を用いた思春期特発性側弯症の発症予測モデル (2019)
  • 著者名/発表者名: 大伴直央, 武田和樹, 小倉洋二, 高橋洋平, 南 昌平, 宇野耕吉, 川上紀明, 伊藤 学, 中村雅也, 松本守雄, 池川志郎, 渡邉航太
  • 学会等名: 第53回 日本側弯症学会
• [学会発表] A Multi-ethnic Meta-analysis Defined the Association of rs12946942 with Progression of Adolescent Idiopathic Scoliosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Otomo N, Ogura Y, Takahashi Y, Matsumoto M, Yong Qiu, You-Qiang Song, Paul Gerdhem, Ikegawa S, Watanabe K
  • 学会等名: Scoliosis Research Society 54th Annual Meeting & Course