進行性前立腺がんにおける転写因子OCT1の治療抵抗性獲得機序の解明とその臨床応用

• 研究課題/領域番号: 19H03793
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 大日方 大亮 日本大学, 医学部, 准教授 (20624886)
• 研究分担者: 井上 聡 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (40251251) ; 高橋 悟 日本大学, 医学部, 教授 (50197141) ; 高山 賢一 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 専門副部長 (50508075)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円); 2021年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: 前立腺癌 / アンドロゲン受容体 / 転写因子 / OCT1 / 新規OCT1標的遺伝子 / アンドロゲンレセプター / PDX

研究開始時の研究の概要

私たちはこれまでの一連の研究で、前立腺がん進行の中核をなすアンドロゲン受容体(AR)シグナル経路に重点をおき、1)転写協調因子OCT1によるAR協調作用と進行への関与、2)新規AR標的遺伝子群による前立腺癌増殖促進作用、ならびに3)前立腺がん細胞増殖抑制効果のある中分子ポリアミド製剤の開発を世界に先駆けて報告している。
本研究はこれら研究をさらに発展させ、患者由来多剤耐性前立腺がん培養システムを駆使して進行性前立腺がんにおける転写協調因子OCT1を中心としたARシグナル経路を探求し治療抵抗性獲得機序を解明する。

研究成果の概要

前立腺がん進行の中核をなすアンドロゲン受容体(AR)シグナル経路に影響する転写協調因子OCT1のメカニズム解明について、遺伝的に均一な前立腺癌細胞株を用いた検討に加え、臨床検体から新たに樹立したヘテロジニアスな多剤耐性進行性前立腺がん組織株2株(AR陽性株・陰性株)を用いて検討した。遺伝子網羅解析を行い、組織株2種に発現しているOCT1標的遺伝子を同定し、その中で前立腺癌の進行に重要なOCT1標的遺伝子を複数見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前立腺がんはアンドロゲンが枯渇した環境下においても、アンドロゲン受容体とそれを標的遺伝子領域に誘導する転写因子を活用し、積極的に染色体や代謝経路を変異活性化させることで、低アンドロゲン状態での生存能力を獲得していることがこれまでの研究で判明している。今回転写因子OCT1がアンドロゲン受容体が存在しない前立腺癌で単独でアンドロゲン応答遺伝子を発現させ、さらに細胞の形質をより未分化なものへ転化させる遺伝子発現を促進させていることを見出した。同意電子群を標的とすることで前立腺癌の悪性化を防止できる可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Monash University(オーストラリア)
• [国際共同研究] Monash University(オーストラリア)
• [雑誌論文] Post-transcriptional Gene Regulation by MicroRNA-194 Promotes Neuroendocrine Transdifferentiation in Prostate Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fernandes RC, Toubia J, Townley S, Hanson AR, Dredge BK, Pillman KA, Bert AG, Winter JM, Iggo R, Das R, Obinata D; MURAL investigators, Sandhu S, Risbridger GP, Taylor RA, Lawrence MG, Butler LM, Zoubeidi A, Gregory PA, Tilley WD, Hickey TE, Goodall GJ, Selth LA
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 108585-108585
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108585
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recent Discoveries in the Androgen Receptor Pathway in Castration-Resistant Prostate Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Obinata Daisuke、Lawrence Mitchell G.、Takayama Kenichi、Choo Nicholas、Risbridger Gail P.、Takahashi Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 10 ページ: 581515-581515
  • DOI: 10.3389/fonc.2020.581515
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preoperative CT volumetry of estimated residual kidney for prediction of postoperative chronic kidney disease in patients with renal cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hori Yutaro、Obinata Daisuke、Funakoshi Daigo、Sakurai Fuminori、Yoshizawa Tsuyoshi、Matsui Tsuyoshi、Mochida Junichi、Yamaguchi Kenya、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 25 号: 3 ページ: 315-321
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01984-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful lymphatic embolization using N-butyl-2-cyanoacrylate for postoperative lymphorrhea in a patient with renal pelvic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Irie Yuki、Obinata Daisuke、Tsukada Jitsuro、Arakawa Shigeyuki、Kadotani Masaya、Hori Yutaro、Yoshizawa Tsuyoshi、Mochida Junichi、Yamaguchi Kenya、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Radiology Case Reports 巻: 15 号: 11 ページ: 2139-2143
  • DOI: 10.1016/j.radcr.2020.08.051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low reduction of prostate volume is a significant predictor of prostate cancer at subsequent biopsy in patients with dutasteride: A retrospective study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Suzuki S, Yamanaka Y, Yoshizawa T, Mochida J, Yamaguchi K, Takahashi S.
  • 雑誌名: Andrologia 巻: 52 号: 11 ページ: 13810-13810
  • DOI: 10.1111/and.13810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Epigenetic regulation of OCT1 in castration resistant prostate cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Obinata D
  • 学会等名: 11th Eurasian Uro-Oncology Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of OCT1 target genes involved in progression of castration-resistant AR-null prostate cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takayama KI, Funakoshi D, Lawrence M, Taylor R, Sandhu S, Risbridger G, Inoue S
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 治療抵抗性メカニズムから見た転移性前立腺癌治療Update (2021)
  • 著者名/発表者名: 大日方大亮
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 去勢抵抗性前立腺癌に関与するアンドロゲン受容体転写協調因子 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大日方大亮, Lawrence Mitchell, 高山賢一, 高橋悟, 井上聡
  • 学会等名: 第36回前立腺シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 多剤耐性去勢抵抗性前立腺癌におけるオクタマー転写因子（OCT1）による発現調節機構の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大日方大亮, 高山賢一, Mitchell Lawrence, Renea Taylor,Shahneen Sandhu, 船越大吾, 藤原恭子, Gail Risbridger, 高橋悟, 井上聡
  • 学会等名: 第109回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 患者由来多剤耐性去勢抵抗性前立腺癌細胞におけるOCT1の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大日方大亮, 高山賢一, 鈴木穣, Lawrence Mitchell, Taylor Renea, Sandhu Shahneen, Risbridger Gail, 高橋悟, 井上聡
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 多剤耐性去勢抵抗性前立腺癌に対するAR転写強調因子（OCT1）標的薬剤の有効性検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大日方大亮, Mitchell Lawrence, Renea Taylor, Shahneen Sandhu, 藤原恭子, 高山賢一, 井上聡, 高橋悟, Gail Risbridger
  • 学会等名: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] Recent Discoveries in the Androgen Receptor Pathway in Prostate cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Obinata D
  • 学会等名: 18th International Prostate Forum
  • 国際学会 / 招待講演