婦人科がん薬物療法後のがんゲノム・RNA解析による薬剤耐性の解明

• 研究課題/領域番号: 19H03795
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 八重樫 伸生 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00241597)
• 研究分担者: 安田 純 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 部長 (00281684) ; 島田 宗昭 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40362892) ; 徳永 英樹 東北大学, 大学病院, 准教授 (30595559) ; 石橋 ますみ 東北大学, 大学病院, 助教 (20821383)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2019年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 卵巣癌 / 薬剤耐性 / バイオマーカー / オミックス / メタボロミクス / 婦人科がん / がんゲノム解析 / メタボローム / 循環腫瘍DNA

研究開始時の研究の概要

がん発症時のドライバー変異や治療標的候補分子の同定が進んでいるものの、がん薬物療法等により生じる遺伝子変異に基づく薬剤耐性獲得の分子機構は十分に解明されていない。一般に、再発あるいは残存腫瘍では外科的切除が困難な場合が多く、解析検体数が少ないが、婦人科がんの場合、再発・残存腫瘍に際し腹水穿刺や二次的手術等を選択することは少なくない。
本研究では再発ないし残存腫瘍のエキソーム解析やRNA-Seq解析等により耐性獲得の分子機構解明を進め、がん薬物療法等による治療戦略の再構築を目指す。研究期間の前半で薬剤耐性候補変異を探索し、後半では検証データによる仮説を立証する。

研究成果の概要

抗がん剤治療前後の卵巣がん組織或いは治療抵抗性卵巣がん組織における遺伝子変異を解析することにより卵巣がんの抗がん剤抵抗性に関与する可能性がある遺伝子異常について探索を行った。その結果KEAP1遺伝子の異常が卵巣がんの抗がん剤抵抗性をもたらしている可能性があることを見出した。現在卵巣がん組織中のKEAP1とその関連タンパク質であるNRF2の関係について追加研究を行っている。また卵巣がん及び子宮体がん患者血液中にある約600の代謝物を測定し、それぞれのがん特有の代謝産物の特徴を同定した。特にアミノ酸の１つであるトリプトファンの代謝が亢進している卵巣がん症例では治療抵抗性を示すことを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

進行再発卵巣がんでは白金製剤を中心とした抗がん剤治療が重要であり抗がん剤への耐性出現は治療における障壁となる。近年がんの遺伝子異常に応じた新しい治療が展開されているが卵巣がんの治療抵抗性にかかわる遺伝子異常の探索はこれまで十分になされていない。本研究は抗がん剤治療前後、あるいは治療抵抗性卵巣がん組織を応用することで新たに薬剤耐性に関わる遺伝子異常を発見した。さらに遺伝子異常以外に血液中の代謝産物の異常にも着目し、治療抵抗性に関与する代謝異常を同定した。これらは卵巣がんの薬剤耐性獲得の研究に大きく寄与するとともに、耐性克服を目指した新たな治療法の開発につながる結果である。

研究成果

• [雑誌論文] Human papillomavirus vaccine effectiveness by age at first vaccination among Japanese women. (2022)
  • 著者名/発表者名: Onuki M, Matsumoto K, et al. for The MINT Study Group.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 4 ページ: 1428-1434
  • DOI: 10.1111/cas.15270
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rethinking the significance of surgery for uterine cervical cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Tsuji K, Shigeta S, Nagai T, Watanabe Z, Tokunaga H, Kigawa J, Yaegashi N.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 48(3) 号: 3 ページ: 576-586
  • DOI: 10.1111/jog.15112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in HPV16/18 Prevalence among Unvaccinated Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia in Japan: Assessment of Herd Effects following the HPV Vaccination Program. (2022)
  • 著者名/発表者名: Onuki M, Matsumoto K, et al. for The Mint Study Group.
  • 雑誌名: Vaccines (Basel) 巻: 10 号: 2 ページ: 181-181
  • DOI: 10.3390/vaccines10020188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Co-expression of nuclear heterogeneous nuclear ribonucleic protein K and estrogen receptor α in endometrial cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Miki Yasuhiro、Iwabuchi Erina、Takagi Kiyoshi、Suzuki Takashi、Sasano Hironobu、Yaegashi Nobuo、Ito Kiyoshi
  • 雑誌名: Pathology - Research and Practice 巻: 231 ページ: 153795-153795
  • DOI: 10.1016/j.prp.2022.153795
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discrepancies in pathological diagnosis of endometrial stromal sarcoma: a multi-institutional retrospective study from the Japanese Clinical Oncology Group. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Kikuchi A, Tsuda H, Sakamoto A, Fukunaga M, Kaku T, Yoshida M, Shikama A, Kogata Y, Terao Y, Tanikawa M, Yasuoka T, Chiyoda T, Miyamoto T, Okadome M, Nakamura T, Enomoto T, Konno Y, Yahata H, Hirata Y, Aoki Y, Tokunaga H, Usui H, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: S0046-8177(22)00073-9 ページ: 24-35
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2022.03.007
• [雑誌論文] Annual report of the Committee on Gynecologic Oncology, the Japan Society of Obstetrics and Gynecology: Annual Patient Report for 2018 and Annual Treatment Report for 2013. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagase S, Ohta T, Takahashi F, Yamagami W, Yaegashi N; Board Members of the 2020 Committee on Gynecologic Oncology of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 48(3) 号: 3 ページ: 541-552
  • DOI: 10.1111/jog.15134
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between hospital treatment volume and survival of women with gynecologic malignancy in Japan: a JSOG tumor registry-based data extraction study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Machida H, Matsuo K, Oba K, Aoki D, Enomoto T, Okamoto A, Katabuchi H, Nagase S, Mandai M, Yaegashi N, Yamagami W, Mikami M.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol. 巻: 33(1) 号: 1
  • DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of postoperative adjuvant therapy in 102 patients with gastric-type mucinous carcinoma of the uterine cervix: A multi-institutional study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishio S, Matsuo K, Nasu H, Murotani K, Mikami Y, Yaegashi N, Satoh T, Okamoto A, Ishikawa M, Miyamoto T, Mandai M, Takehara K, Yahata H, Takekuma M, Ushijima K.
  • 雑誌名: Eur J Surg Oncol. 巻: S0748-7983(22)00129-9 号: 9 ページ: 2039-2044
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2022.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-152 Regulates Endometrial Serous Carcinoma Cell Motility by Suppressing Matrix Metalloproteinase 10 Expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Shigeta S, Watanabe Y, Suzuki F, Nagase S, Shibuya Y, Ishibashi M, Nagai T, Shiga N, Toyoshima M, Tokunaga H, Shimada M, Yaegashi N.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 256 号: 3 ページ: 249-258
  • DOI: 10.1620/tjem.256.249
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy and safety profile of 2-weekly dosing of bevacizumab-containing chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekine M, Enomoto T, Watanabe Y, Katabuchi H, Yaegashi N, Aoki D.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 26(11) 号: 11 ページ: 2123-2129
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01996-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surveillance of radical hysterectomy for early-stage cervical cancer in the early experienced period of minimally invasive surgery in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohta T, Nagase S, Okui Y, Enomoto T, Yamagami W, Mikami M, Tokunaga H, Ino K, Ushijima K, Shozu M, Tashiro H, Mandai M, Miyamoto S, Morishige KI, Yoshida Y, Yoshino K, Saito T, Kobayashi E, Kobayashi H, Takekuma M, Terai Y, Fujii T, Kanao H, Aoki D, Katabuchi H, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 26(12) 号: 12 ページ: 2318-2330
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02017-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Annual report of the Committee on Gynecologic Oncology, the Japan Society of Obstetrics and Gynecology: Annual patient report for 2017 and annual treatment report for 2012. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagase S, Ohta T, Takahashi F, Yaegashi N; Board members of the 2020 Committee on Gynecologic Oncology of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 47(5) 号: 5 ページ: 1631-1642
  • DOI: 10.1111/jog.14724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wide-targeted metabolome analysis identifies potential biomarkers for prognosis prediction of epithelial ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hishinuma E, Shimada M, Matsukawa N, Saigusa D, Li B, Kudo K, Tsuji K, Shigeta S, Tokunaga H, Kumada K, Komine K, Shirota H, Aoki Y, Motoike IN, Yasuda J, Kinoshita K, Yamamoto M, Koshiba S, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Toxins (Basel). 巻: 13 号: 7 ページ: 461-461
  • DOI: 10.3390/toxins13070461
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CHD4 regulates platinum sensitivity through MDR1 expression in ovarian cancer: A potential role of CHD4 inhibition as a combination therapy with platinum agents. (2021)
  • 著者名/発表者名: Oyama Y, Shigeta S, Tokunaga H, Tsuji K, Ishibashi M, Shibuya Y, Shimada M, Yasuda J, Yaegashi N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 16(6) 号: 6 ページ: 0251079-0251079
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0251079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinico-pathological characteristics of patients with stage IB1-IB2 (FIGO 2018) uterine cervical cancer: a nationwide study in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K, Shimada M, Takahashi F, Tokunaga H, Deura I, Yamaguchi S, Nakanishi T, Matsuo K, Yaegashi N, Mikami M.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 26(8) 号: 8 ページ: 1541-1552
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01938-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of a Diagnostic Method for Pelvic Sentinel Lymph Node Metastasis by Contrast-Enhanced Ultrasound in Uterine Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Toki A, Niikura H, Mori N, Shigeta S, Nagai T, Tokunaga H, Shimada M, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Ultrasound Med Biol. 巻: 47(8) 号: 8 ページ: 2107-2116
  • DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2021.03.040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospective evaluation of sentinel node navigation surgery in Japanese patients with low-risk endometrial cancer-safety and occurrence of lymphedema. (2021)
  • 著者名/発表者名: Niikura H, Toki A, Nagai T, Okamoto S, Shigeta S, Tokunaga H, Shimada M, Watanabe M, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 51(4) 号: 4 ページ: 584-589
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of subjective health and abnormal cervical cytology in Japanese pregnant women: An adjunct study of the Japan Environment and Children's Study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Metoki H, Satoh M, Murakami T, Tanoue K, Tanaka K, Iwama N, Watanabe Z, Okamoto S, Saito M, Sugawara J, Ito K, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Prev Med Rep. 巻: 24 ページ: 101525-101525
  • DOI: 10.1016/j.pmedr.2021.101525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Single Arm Prospective Pilot Study Examining the Efficacy and Safety of Bevacizumab Single Maintenance Therapy Following Platinum-Based Chemotherapy in Patients with Advanced or Recurrent Cervical Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima M, Shimada M, Sasaki S, Ishibashi M, Shigeta S, Tsuji K, Nagai T, Tokunaga H, Niikura H, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 254(3) 号: 3 ページ: 145-153
  • DOI: 10.1620/tjem.254.145
  • NAID: 130008061848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The trend and outcome of postsurgical therapy for high-risk early-stage cervical cancer with lymph node metastasis in Japan: a report from the Japan Society of Gynecologic Oncology (JSGO) guidelines evaluation committee. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Shida M, Shigeta S, Nagase S, Takahashi F, Yamagami W, Katabuchi H, Yaegashi N, Aoki D, Mikami M.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol. 巻: 32(3) 号: 3
  • DOI: 10.3802/jgo.2021.32.e44
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A randomized phase II/III trial of conventional paclitaxel and carboplatin with or without bevacizumab versus dose-dense paclitaxel and carboplatin with or without bevacizumab, in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma (JCOG1311): Primary analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Shibata T, Iwata T, Nishio S, Takada T, Suzuki S, Horie K, Kudaka W, Kagabu M, Tanikawa M, Kitagawa R, Takekuma M, Kobayashi H, Yaegashi N; Japan Clinical Oncology Group.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 巻: 162(2) 号: 2 ページ: 292-298
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.05.007
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• [雑誌論文] Liquid biopsy with droplet digital PCR targeted to specific mutations in plasma cell-free tumor DNA can detect ovarian cancer recurrence earlier than CA125. (2021)
  • 著者名/発表者名: Minato T, Ito S, Li B, Fujimori H, Mochizuki M, Yamaguchi K, Tamai K, Shimada M, Tokunaga H, Shigeta S, Sato I, Shima H, Yamada H, Yaegashi N, Yasuda J.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol Rep. 巻: 38 ページ: 100847-100847
  • DOI: 10.1016/j.gore.2021.100847
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• [雑誌論文] The Impact of Histological Subtype on Survival Outcome of Patients with Stage IIB-IVA Cervical Cancer Who Received Definitive Radiotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyahara S, Tsuji K, Shimada M, Shibuya Y, Shigeta S, Nagai T, Umezawa R, Tokunaga H, Jingu K, Yaegashi N.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 255 号: 4 ページ: 303-313
  • DOI: 10.1620/tjem.255.303
  • NAID: 130008129404
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel candidates of pathogenic variants of the BRCA1 and BRCA2 genes from a dataset of 3,552 Japanese whole genomes (3.5KJPNv2) (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Hideki、Iida Keita、Hozawa Atsushi、Ogishima Soichi、Watanabe Yoh、Shigeta Shogo、Shimada Muneaki、Yamaguchi-Kabata Yumi、Tadaka Shu、Katsuoka Fumiki、Ito Shin、Kumada Kazuki、Hamanaka Yohei、Fuse Nobuo、Kinoshita Kengo、Yamamoto Masayuki、Yaegashi Nobuo、Yasuda Jun
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 1 ページ: e0236907-e0236907
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0236907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robustness of a Cancer Profiling Test Using Formalin-fixed Paraffin Embedded Tumor Specimens (2021)
  • 著者名/発表者名: ITO SHIN、SATO IKURO、MOCHIZUKI MAI、YAMAGUCHI KAZUNORI、TAMAI KEIICHI、MINATO TAKAMICHI、TANUMA NOBUHIRO、SHIMA HIROSHI、YASUDA JUN
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 3 ページ: 1341-1348
  • DOI: 10.21873/anticanres.14891
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• [雑誌論文] A global phylogenetic analysis of Japanese tonsil-derived Epstein-Barr virus strains using viral whole-genome cloning and long-read sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Yajima Misako、Kakuta Risako、Saito Yutaro、Kitaya Shiori、Toyoda Atsushi、Ikuta Kazufumi、Yasuda Jun、Ohta Nobuo、Kanda Teru
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 102 号: 3
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001549
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• [雑誌論文] Construction and integration of three de novo Japanese human genome assemblies toward a population-specific reference (2021)
  • 著者名/発表者名: Takayama Jun、Tadaka Shu、Yano Kenji、Katsuoka Fumiki、Gocho Chinatsu、Funayama Takamitsu、Makino Satoshi、Okamura Yasunobu、Kikuchi Atsuo、Sugimoto Sachiyo、Kawashima Junko、Otsuki Akihito、Sakurai-Yageta Mika、Yasuda Jun、Kure Shigeo、Kinoshita Kengo、Yamamoto Masayuki、Tamiya Gen
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 226-226
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20146-8
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• [雑誌論文] Discovery of a chemical compound that suppresses expression of BEX2, a dormant cancer stem cell-related protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Saijoh S, Nakamura-Shima M, Shibuya-Takahashi R, Ito R, Sugawara A, Yamazaki T, Imai T, Asada Y, Matsuura K, Iwai W, Wakui Y, Abue M, Kawamura S, Katayose Y, Fujimori H, Mochizuki M, Yasuda J, Yamaguchi K, Sugamura K,Satoh K, Katori Y, Tamai K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 537 ページ: 132-139
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] BEX2 suppresses mitochondrial activity and is required for dormant cancer stem cell maintenance in intrahepatic cholangiocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamai Keiichi、Nakamura-Shima Mao、Shibuya-Takahashi Rie、Kanno Shin-Ichiro、Yasui Akira、Mochizuki Mai、Iwai Wataru、Wakui Yuta、Abue Makoto、Yamamoto Kuniharu、Miura Koh、Mizuma Masamichi、Unno Michiaki、Kawamura Sadafumi、Sato Ikuro、Yasuda Jun、Yamaguchi Kazunori、Sugamura Kazuo、Satoh Kennichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 21592-21592
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78539-0
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• [雑誌論文] Aberrant (pro)renin receptor expression induces genomic instability in pancreatic ductal adenocarcinoma through upregulation of SMARCA5/SNF2H (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibayama,Y., Takahashi, K., Yamaguchi, H., Yasuda, J., Yamazaki, D., Rahman, A., Fujimori, T., Fujisawa, Y., Takai, S., Furukawa, T., Nakagawa, T., Ohsaki, H., Kobara, H., Wong, J.H., Masaki, T., Yuzawa, Y., Kiyomoto, H., Yachida, S., Fujimoto, A., Nishiyama, A.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 724-724
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01434-x
  • NAID: 130008001357
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• [雑誌論文] Analysis of HLA-G long-read genomic sequences in mother?offspring pairs with preeclampsia (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa Ayako、Kumada Kazuki、Tateno Keiko、Wagata Maiko、Saito Sakae、Katsuoka Fumiki、Mizuno Satoshi、Ogishima Soichi、Yamamoto Masayuki、Yasuda Jun、Sugawara Junichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 20027-20027
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77081-3
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• [雑誌論文] Identification of the novel variants in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Satoh K, Tatebe S, Yasuda S, Shimokawa H et al.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc . 巻: 9 号: 21 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1161/jaha.120.015902
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