| 研究課題/領域番号 |
19H03799
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
木村 正 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90240845)
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| 研究分担者 |
小玉 美智子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70791391)
澤田 健二郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00452392)
上田 豊 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10346215)
遠藤 誠之 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30644794)
瀧内 剛 大阪大学, 医学部附属病院, 特任准教授(常勤) (40733358)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2019年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
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| キーワード | 順遺伝学手法 / ユビキチン・プロテアソームシステム / 上皮性卵巣癌 / 子宮内膜症癌化 / 子宮内膜症悪性化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
大規模遺伝子変異データセットにおけるゲノム異常には現れない、エピジェネティックに制御される遺伝子現象による細胞機能の変化も含めてスクリーニングが可能なForward genetic screeningの手法によって、以下の２つのプロジェクトを進める。
1.過去に我々が卵巣癌の治療標的を同定する目的で行った独自の治療標的候補リストから、より臨床的意義の高い治療標的であると絞り込んだ脱ユビキチン化酵素であるUSP32と上皮性卵巣癌の関連性を解明し、その機序を検討する。
2.癌、炎症疾患に強く関連するとされるユビキチンプロテアソームシステムと、子宮内膜症との関連性を解明する為、正常子宮内膜オルガノイドを用いて新規スクリーニングを行う。
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| 研究成果の概要 |
卵巣癌進展における脱ユビキチン化酵素の関与をヒト卵巣癌細胞株を用いUSP32発現を欠失・過剰発現させ検証し、USP32の癌遺伝子としての機能、細胞増殖能・上皮間質転換・スフィア形成能獲得に関与する事を示した。免疫沈降-質量分析法による基質蛋白の網羅的探索の結果、メバロン酸経路のスクアレン合成酵素FDFT1に着目した。卵巣癌スフィアでUSP32、FDFT1発現は高く、それらの抑制、FDFT1阻害剤、メバロン酸経路抑制によりスフィア形成が有意に抑制された。卵巣癌腹膜播種の過程ではスフィア形成能獲得が必須であり、USP32、FDFT1は卵巣癌腹膜播種に対する新たな治療標的となることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
昨今、様々な癌腫に対して網羅的遺伝子変異カタログが作成されている。しかし、大規模データセットによっても同定される遺伝子異常は多数であり低頻度の遺伝子異常について意味づけを行うことは不可能である。一方、順行性遺伝学手法を用いて網羅的に同定した卵巣癌増悪に関与した遺伝子候補は、直接的に新規治療標的となりうる可能性を有している。このリストから検証を進め、今回我々が見出したUSP32或いはその基質蛋白であるFDFT1の抑制、メバロン酸・コレステロール合成経路抑制が、卵巣癌の新たな治療標的となりうることを示したことは、予後不良な卵巣癌において非常に有意義な結果である。
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