歯周組織再生を目指した効率的な抗炎症療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19H03834
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57040:口腔再生医学および歯科医用工学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 犬塚 博之 東北大学, 歯学研究科, 准教授 (20335863)
• 研究分担者: 福本 敏 九州大学, 歯学研究院, 教授 (30264253) ; 清水 康平 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (70727073)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 炎症 / マクロファージ / Lipin2 / Lipin / タンパク質分解 / 歯周組織再生

研究開始時の研究の概要

歯周組織の炎症は歯槽骨吸収を引き起こし歯周病を進行させる。さらに、脂肪肝に伴う慢性炎症が歯周病増悪の危険因子となり得ることから、歯周病と脂肪肝をはじめとる生活習慣病との負の双方向性が注目されつつあるが、それら疾患に共通する標的分子は未同定のままである。本研究は、脂質合成経路とマクロファージ活性化経路の抑制を試みることで、歯周病・脂肪肝両疾患の新規治療戦略を構築し、効率的な歯周組織再生につなげることを目標とした。

研究実績の概要

本研究は細胞内脂質代謝調節タンパク質Lipinを介したマクロファージにおける炎症制御分子機構の解明を目的としている。初年度は、抗炎症タンパク質としての機能が近年報告されているLipin2の分子活性調節機序同定の一環として、Lipin2タンパク質分解メカニズムの一端を明らかとした。本研究の背景として、Lipin2をコードする遺伝子の異常がマジード症候群と呼ばれる骨融解を伴う骨髄炎の発症につながることが報告されていることから、令和2年度はLipin2の機能とマクロファージにおける炎症・破骨細胞形成シグナルとの相関に着目し解析を行った。Lipin2ノックアウト細胞株をリポ多糖（LPS）で刺激し、コントロール細胞との比較によりLipin2機能欠損がLPS依存的な炎症シグナルの細胞内伝達経路にどのような影響を及ぼすか解析した。さらにLipin2の欠損がRANKL依存的な破骨細胞形成を促進するか観察し、以下の点を明らかとした。(1) Lipin2はLPS刺激に応答する炎症反応関連遺伝子群の発現を負に調節する。(2) Lipin2はTLR4下流NFkappaBならびにMAPキナーゼ両経路のLPS依存的な活性化を抑制する。(3) Lipin2ノックアウトによりRANKL依存的な破骨細胞様細胞への分化が促進される。(4) Lipin2はNFATc1活性化を抑制する。以上よりLipin2の、抗炎症ならびに骨吸収抑制に関連した分子機能の一端を明らかにすることができた。これらの知見から、Lipin2の機能喪失に伴い発症する骨髄炎に対する治療法開発の可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of Lipin2 Results in Enhanced NF-κB Signaling and Osteoclast Formation in RAW-D Murine Macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Watahiki Asami、Hoshikawa Seira、Chiba Mitsuki、Egusa Hiroshi、Fukumoto Satoshi、Inuzuka Hiroyuki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 6 ページ: 2893-2893
  • DOI: 10.3390/ijms22062893
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation‐dependent osterix degradation negatively regulates osteoblast differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hoshikawa Seira、Shimizu Kouhei、Watahiki Asami、Chiba Mitsuki、Saito Kan、Wei Wenyi、Fukumoto Satoshi、Inuzuka Hiroyuki
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 11 ページ: 14930-14945
  • DOI: 10.1096/fj.202001340r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] G protein coupled receptor Gpr115 (Adgrf4) is required for enamel mineralization mediated by ameloblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Chiba Yuta、Yoshizaki Keigo、Saito Kan、Ikeuchi Tomoko、Iwamoto Tsutomu、Rhodes Craig、Nakamura Takashi、de Vega Susana、Morell Robert J.、Boger Erich T.、Martin Daniel、Hino Ryoko、Inuzuka Hiroyuki、Bleck Christopher K.E.、Yamada Aya、Yamada Yoshihiko、Fukumoto Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 45 ページ: 15328-15341
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.014281
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acetylation-dependent regulation of PD-L1 nuclear translocation dictates the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Gao Y, Nihira NT, Bu X, Chu C, Zhang J, Kolodziejczyk A, Fan Y, Chan NT, Ma L, Liu J, Wang D, Dai X, Liu H, Ono M, Nakanishi A, Inuzuka H, North BJ, Huang YH, Sharma S, Geng Y, Xu W, Liu XS, Li L, Miki Y, Sicinski P, Freeman GJ, Wei W.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol. 巻: 22(9) 号: 9 ページ: 1064-1075
  • DOI: 10.1038/s41556-020-0562-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sox21 Regulates Anapc10 Expression and Determines the Fate of Ectodermal Organ (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Michon F, Yamada A, Inuzuka H, Yamaguchi S, Fukumoto E, Yoshizaki K, Nakamura T, Arakaki M, Chiba Y, Ishikawa M, Okano H, Thesleff I, Fukumoto S.
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 7 ページ: 101329-101329
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101329
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lipin-2 degradation elicits a proinflammatory gene signature in macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Watahiki Asami、Shimizu Kouhei、Hoshikawa Seira、Chiba Mitsuki、Kitamura Hiroshi、Egusa Hiroshi、Fukumoto Satoshi、Inuzuka Hiroyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 2 ページ: 477-483
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.119
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCFβ-TrCP ubiquitinates CHK1 in an AMPK-dependent manner in response to glucose deprivation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ma Ying、Cui Danrui、Xiong Xiufang、Inuzuka Hiroyuki、Wei Wenyi、Sun Yi、North Brian J.、Zhao Yongchao
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 13 号: 2 ページ: 307-321
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12403
  • 査読あり
• [学会発表] マクロファージの細菌性炎症応答制御におけるLipin2の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 綿引麻美，清水康平，星川聖良，千葉満生，福本敏，江草宏，犬塚博之
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会