遺伝子データベースとドラッグリポジショニングを活用した唾液腺再生の新戦略

• 研究課題/領域番号: 19H03852
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 阪井 丘芳 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (90379082)
• 研究分担者: 野原 幹司 大阪大学, 大学院歯学研究科, 准教授 (20346167) ; 福本 敏 九州大学, 歯学研究院, 教授 (30264253)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 唾液腺

研究開始時の研究の概要

唾液腺の発生機構に注目して唾液腺形成や再生に重要な遺伝子を発見し、遺伝子発現を誘導できるような薬剤の開発を目指す予定である。研究方法として、唾液腺の形成に関する重要な遺伝子を発見し、その遺伝子発現を誘導できるような薬剤を探索した後、唾液腺障害モデルを用いて再生医療へ応用する。将来的には、唾液腺で得られた知見を活用し、肺・腎臓・乳腺・涙腺などの他臓器の再生医療に発展させることを目標としている。

研究成果の概要

唾液腺再生時にp63遺伝子の発現が上昇し、FGF7によって誘導されることを明らかにした。p53 ファミリーの構成要素であるp63 は、上皮組織の発生、恒常性、および再生において重要な役割を果たしている。唾液腺の導管結紮および放射線照射によって誘導されるp63の唾液腺再生における発現とその分子機構を解析した。p63アイソフォームであるΔNp63の発現が増加すると、筋上皮細胞においてケラチン5陽性細胞にp63が共局在した。 ΔNp63 発現は、FGF7 刺激によってp38 MAPK リン酸化を介して誘導され、唾液腺形成に影響を与えた。ΔNp63は唾液腺再生の新しい候補分子になる可能が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

唾液腺再生時にp63遺伝子が発現すること、p63アイソフォームであるΔNp63がFGF7によって制御されることを見出した。さらに、p38 MAPK リン酸化を介した FGF7 刺激によってΔNp63が調節され、唾液腺の形態形成に影響を与えることを明らかにした。すなわち、p38 MAPKのリン酸やFGF7 刺激が誘導するΔNp63を制御できる薬剤を見出せば、唾液腺の再生を誘導できるかもしれない。薬剤を用いた臓器再生を誘導できる候補薬剤を見出す突破口になればと考えて、研究を継続している。

研究成果

• [雑誌論文] The Bactericidal Effect of MA-T for Factitiously Contaminated and Used Masks (2022)
  • 著者名/発表者名: Urakawa R, Shibata T, Sogou M, Takamori K, Inoue T, Konishi K, Sakai T.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 6 ページ: 757-762
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00046
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety evaluation of MA-T after ingestion in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Noguchi T, Tachibana K, Inoue T, Sakai T, Tsujikawa K, Fujio Y, Yamagishi Y, Hamaguchi S, Kutsuna S, Kondoh M.
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 477 ページ: 153254-153254
  • DOI: 10.1016/j.tox.2022.153254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between daily swallowing frequency and pneumonia in patients with severe cerebral palsy (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobukazu Tanaka, Kanji Nohara, Chisato Uota, Nami Fujii, Aya Obana, Katsuji Tanaka, Takayoshi Sakai
  • 雑誌名: BMC Pediatrics 巻: 485 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1186/s12887-022-03547-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a Mouse Submandibular Salivary Gland Organ Culture (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai M, Sakai T
  • 雑誌名: Current Protocols in Toxicology 巻: 9 号: 9
  • DOI: 10.1002/cpz1.543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of gustatory and olfactory functions on appetite and nutritional status in older persons (2022)
  • 著者名/発表者名: Arikawa E, Kaneko N, Nohara K, Tanaka N, Mitsuyama M, Sakai T.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 64 号: 4 ページ: 319-321
  • DOI: 10.2334/josnusd.22-0064
  • ISSN: 1343-4934, 1880-4926
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1α regulates mTOR signaling pathway during salivary gland development. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Sakai M, Gojo N, Watanabe M, Uzawa N, Sakai T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 631 ページ: 130-137
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human induced pluripotent stem cell-derived salivary gland organoids model SARS-CoV-2 infection and replication. (2022)
  • 著者名/発表者名: Junichi Tanaka, Hidenobu Senpuku, Miho Ogawa, Rika Yasuhara, Shintaro Ohnuma, Koki Takamatsu, Takashi Watanabe, Yo Mabuchi, Shiro Nakamura, Shoko Ishida, Tomohiko Sadaoka, Takashi Takaki, Tatsuo Shirota, Toshikazu Shimane, Tomio Inoue, Takayoshi Sakai, Munemasa Mori, Takashi Tsuji, Ichiro Saito, Kenji Mishima
  • 雑誌名: Nat Cell Biol. 巻: 24(11) 号: 11 ページ: 1595-1605
  • DOI: 10.1038/s41556-022-01007-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of medication-induced xerostomia in elderly Japanese patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Minagi Hitomi Ono、Yamanaka Yoshie、Nohara Kanji、Ikai Kazuki、Sakai Takayoshi
  • 雑誌名: Clinical Oral Investigations 巻: 26 号: 2 ページ: 2021-2029
  • DOI: 10.1007/s00784-021-04182-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The HIF‐1α pathway plays a critical role in salivary gland development in <i>ex vivo</i> organ cultures (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura Tomomasa、Sakai Manabu、Gojo Nao、Watanabe Mikio、Uzawa Narikazu、Sakai Takayoshi
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 12 号: 2 ページ: 460-469
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of different medical complications on the feasibility of removing the feeding tube from infants with dysphagia (2021)
  • 著者名/発表者名: Hikari Fukatsu, Kanji Nohara, Nobukazu Tanaka, Nami Fujii, Takayoshi Sakai
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Rehabilitation Medicine 巻: 14 号: 3 ページ: 371-377
  • DOI: 10.3233/prm-200786
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brief communication: Immunohistochemical detection of ACE2 in human salivary gland (2020)
  • 著者名/発表者名: Usami Y、Hirose K、Okumura M、Toyosawa S、Sakai T
  • 雑誌名: Oral Science International 巻: 18 号: 2 ページ: 101-104
  • DOI: 10.1002/osi2.1085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the Saxon test for patients with hyposalivation without Sj?gren’s syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono Minagi Hitomi、Yamanaka Yoshie、Sakai Takayoshi
  • 雑誌名: Journal of Oral Rehabilitation 巻: 47 号: 12 ページ: 1550-1556
  • DOI: 10.1111/joor.13093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ΔNp63 is upregulated during salivary gland regeneration following duct ligation and irradiation in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikai Kazuki、Sakai Manabu、Minagi Hitomi Ono、Gojo Nao、Sakai Takayoshi
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 594 号: 19 ページ: 3216-3226
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transforming Growth Factor-Beta and Sonic Hedgehog Signaling in Palatal Epithelium Regulate Tenascin-C Expression in Palatal Mesenchyme During Soft Palate Development (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirabe Ohki, Kyoko Oka, Kayoko Ogata, Shigeru Okuhara, Mihoko Rikitake, Masako Toda-Nakamura, Shougo Tamura, Masao Ozaki, Sachiko Iseki, Takayoshi Sakai
  • 雑誌名: Frontiers in physiology 巻: 11 ページ: 532-532
  • DOI: 10.3389/fphys.2020.00532
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A survey on medications received by elderly persons with dysphagia living at home or in a nursing home (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura E, Nohara K, Tanaka N, Fujii N, Sakai T
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 62 号: 2 ページ: 239-241
  • DOI: 10.2334/josnusd.19-0370
  • NAID: 130007821454
  • ISSN: 1343-4934, 1880-4926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Saccharin Time in Nursing Home Residents With and Without Pneumonia: A Preliminary Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchida Y, Nohara K, Tanaka N, Fujii N, Fukatsu H, Kaneko N, Mitsuyama M, Sakai T
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 34 号: 2 ページ: 845-848
  • DOI: 10.21873/invivo.11847
  • NAID: 120006845814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morphological differences between regenerating salivary glands after salivary gland duct ligation and embryonic salivary glands (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono Minagi Hitomi、Usami Yu、Sakai Manabu、Sakai Takayoshi
  • 雑誌名: Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger 巻: 229 ページ: 151482-151482
  • DOI: 10.1016/j.aanat.2020.151482
  • 査読あり