| 研究課題/領域番号 |
19H04029
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
山嶋 哲盛 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (60135077)
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| 研究分担者 |
及川 伸二 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (10277006)
山下 竜也 金沢大学, 先進予防医学研究センター, 准教授 (30334783)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)
2023年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
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| キーワード | 生活習慣病 / アルツハイマー病 / 細胞死 / ヒドロキシノネナール / リソソーム / Hsp70.1 / カルパイン / カテプシン / サラダ油 / 非アルコール性脂肪肝炎 / ALDH2 / Alda-1 / ランゲルハンス島 / β細胞 / μ-カルパイン / GPR109A / ペルオキシゾーム / ニホンザル / 視床下部 / 肝臓 / 膵臓 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / ２型糖尿病 / カルパインーカテプシン仮説 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、世界的に様々な疾患モデルで追試されて来た研究代表者提唱の「カルパイン-カテプシン仮説」に基づき、オメガ６系の食用油を多量に摂るヒトに好発するアルツハイマー病や非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）及び２型糖尿病などの病因を、ヒドロキシノネナール（HNE）などの過酸化脂質に着目して究明する。すなわち、『酸化損傷（カルボニル化）とカルパイン切断がもたらすHsp70.1の異常に起因するリソソーム膜の破綻』をサルモデルで検証し、生活習慣病の根本原因を見直す。
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| 研究成果の概要 |
食用油はリノール酸を主成分とするが、料理時の加熱によって酸化されると、ヒドロキシノネナール(HNE)を生じる。日本人の４割はHNEを解毒するアルデヒド脱水素酵素の酵素活性が弱いため、加齢と共にHNEの血中濃度が増加する。本研究では、HNEの細胞毒性に関し以下の結果を得た。１）シャペロン機能とリソソーム膜安定化作用を持つHsp70.1がHNEによってカルボニル化されると、Hsp70.1はμカルパインによって切断される。その結果、２)リソソーム膜の安定性が崩れるためカテプシンが放出され、脳や肝臓・膵臓に細胞死が生じる。３)これがアルツハイマー病や２型糖尿病・非アルコール性脂肪肝炎を発症させる。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では世界で千万人単位の人が罹患している生活習慣病であるアルツハイマー病・２型糖尿病・非アルコール性脂肪肝炎に共通する原因物質が、サラダ油の加熱時に発生するヒドロキシノネナール(HNE)である可能性が高いことを明らかにした。ヒトの病態を忠実に再現するために、げっ歯類に比べて臓器の類似性が高く、遺伝子・アミノ酸配列がヒトと９４％もの相同性を示すニホンザルを用い、HNEがもたらすHsp70.1の異常と２次的に脳・膵・肝に生じる細胞死の機序および臓器間の分子連関について検索し、生活習慣病の根本原因を究明した。本研究は揚げ物に含まれるHNEが有害であることを立証したもので、社会的貢献度が誠に高い。
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