双生児のエピゲノム情報と臨床検査値に基づいた、生活習慣病に影響する環境因子の解明

• 研究課題/領域番号: 19H04048
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 渡邉 幹夫 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50294088)
• 研究分担者: 竹中 要一 関西大学, 総合情報学部, 教授 (00324830)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2021年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: エピゲノム / 双生児 / アディポネクチン / 臨床検査 / 環境要因 / 遺伝要因 / 脂質代謝 / エピジェネティクス / eQTM / eQTL / HbA1c / 甲状腺機能 / 免疫グロブリン / 臨床検査値 / 生活習慣病 / 一卵性双生児

研究開始時の研究の概要

本研究計画は、遺伝背景が同一であるヒトとして一卵性双生児を対象とし、表現型に影響する遺伝因子と環境因子の関係を厳密に明らかにすることを目的とする。これらの表現型に及ぼす環境因子（エピゲノム因子）を、次世代の臨床検査や治療のターゲットの候補とする。アプロ―チ手段としては、表現型の相違に基づく探索とエピゲノム情報の相違に基づく探索を行う予定である。

研究成果の概要

疾患には遺伝要因と環境要因が存在するが、一般的にはそれぞれの要因が相互に関与しているため、遺伝要因・環境要因単独での影響を評価することは困難である。遺伝要因が同一である一卵性双生児を対象とすると、環境要因のみの影響を厳密に評価できることから、本研究では一卵性双生児の生活習慣病に関与する因子として、脂質代謝の制御に重要なアディポネクチンなどの臨床検査値を解析した。
その結果、特定の遺伝的な背景をもつ双生児でのみ環境要因であるエピゲノム要因の影響がみられることがわかり、疾患の発症予測や治療に有用な成果が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

疾患に関与する環境要因の解明は、疾患の予防、予後予測、治療に非常に有益である。しかも、特定の遺伝背景における環境要因の影響を解析することは、個別化医療（個別化診断、治療）のために必須である。本研究では一卵性双生児を用いることでこれらの解析を可能としたものであり、生活習慣病の発症、予後、治療過程で、環境要因がその個体に及ぼす影響をエピゲノムレベルで評価でき、その後の治療方針等の決定に応用できることとなり、学術的のみならず臨床現場で応用できる成果と言える。

研究成果

• [国際共同研究] ヘルシンキ大学(フィンランド)
• [国際共同研究] ヘルシンキ大学(フィンランド)
• [国際共同研究] センメルヴェイス大学(ハンガリー)
• [国際共同研究] ヘルシンキ大学(フィンランド)
• [国際共同研究] センメルヴェイス大学(ハンガリー)
• [国際共同研究] ヘルシンキ大学(フィンランド)
• [国際共同研究] センメルヴェイス大学(ハンガリー)
• [雑誌論文] Twin research shows glycan changes are more susceptible to environmental factors than their carrier glycoproteins (2023)
  • 著者名/発表者名: Asuka Tatsuya、Kamada Yoshihiro、Morishita Koichi、Fukuoka Tomoya、Takamatsu Shinji、Kondo Jumpei、Watanabe Mikio、Sakai Norio、Hayakawa Kazuo、Miyoshi Eiji、Osaka Twin Research Group
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: 40 号: 2 ページ: 191-198
  • DOI: 10.1007/s10719-023-10099-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twin Study: Genetic and Epigenetic Factors Affecting Circulating Adiponectin Levels (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Mika、Taniguchi Jumpei、Ueda Hiromichi、Watanabe Mikio
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 108 号: 1 ページ: 144-154
  • DOI: 10.1210/clinem/dgac532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smoking remains associated with education after controlling for social background and genetic factors in a study of 18 twin cohorts (2022)
  • 著者名/発表者名: Silventoinen Karri、Piirtola Maarit、Jelenkovic Aline、et al
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 13148-13148
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17536-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multiplexed measurement of cell type-specific calcium kinetics using high-content image analysis combined with targeted gene disruption (2022)
  • 著者名/発表者名: Tabata Tomoka、Masumura Yuki、Higo Shuichiro、Kunimatsu Suzuka、Kameda Satoshi、Inoue Hiroyuki、Okuno Shota、Ogawa Shou、Takashima Seiji、Watanabe Mikio、Miyagawa Shigeru、Hikoso Shungo、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 637 ページ: 40-49
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.10.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between nutrient intake and human gut microbiota in monozygotic twins. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, N., Park, J., Tomizawa, R., Kawashima, H.,, Hosomi, K.,, Mizuguchi, K., Honda, C., Ozaki, R., Iwatani, Y., Watanab, M., Kunisawa, J.
  • 雑誌名: Medicina 巻: 57 号: 3 ページ: 275-287
  • DOI: 10.3390/medicina57030275
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural dynamics of the chromo-shadow domain and chromodomain of HP1 bound to histone H3K9 methylated peptide, as measured by site-directed spin-labeling EPR spectroscopy (2021)
  • 著者名/発表者名: Suetake Isao、Nakazawa Shigeaki、Sato Kazunobu、Mutoh Risa、Mishima Yuichi、Kawakami Toru、Takei Toshiki、Watanabe Mikio、Sakai Norio、Fujiwara Toshimichi、Takui Takeji、Miyata Makoto、Shinohara Akira、Hojo Hironobu、Arata Toshiaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 567 ページ: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.06.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>PD-1</i> gene polymorphisms and thyroid expression of PD-1 ligands differ between Graves’ and Hashimoto’s diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Mayumi、Inoue Naoya、Watanabe Mikio、Kobayashi Ayaka、Hidaka Yoh、Miyauchi Akira、Iwatani Yoshinori
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 54 号: 7 ページ: 450-459
  • DOI: 10.1080/08916934.2021.1946796
  • 査読あり
• [雑誌論文] The HIF‐1α pathway plays a critical role in salivary gland development in <i>ex vivo</i> organ cultures (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura Tomomasa、Sakai Manabu、Gojo Nao、Watanabe Mikio、Uzawa Narikazu、Sakai Takayoshi
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 12 号: 2 ページ: 460-469
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polymorphisms in Vitamin A-Related Genes and Their Functions in Autoimmune Thyroid Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Homma Hinako、Watanabe Mikio、Inoue Naoya、Isono Moeko、Hidaka Yoh、Iwatani Yoshinori
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 31 号: 11 ページ: 1749-1756
  • DOI: 10.1089/thy.2021.0312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and environmental variation in educational attainment: an individual-based analysis of 28 twin cohorts (2020)
  • 著者名/発表者名: Silventoinen K, Jelenkovic A, Sund R, Latvala A, 他75番目 Yokoyama Y, Boomsma DI, Kaprio J, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 12681-12681
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69526-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heritability and Environmental Correlation of Phase Angle with Anthropometric Measurements: A Twin Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Daisuke、Inui Fujio、Honda Chika、Tomizawa Rie、Watanabe Mikio、Silventoinen Karri、Sakai Norio
  • 雑誌名: International Journal of Environmental Research and Public Health 巻: 17 号: 21 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3390/ijerph17217810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene polymorphisms of <i>VEGF</i> and <i>VEGFR2</i> are associated with the severity of Hashimoto’s disease and the intractability of Graves’ disease, respectively (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Watanabe M, Inoue N, Ogawa K, Hidaka Y, Iwatani Y.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 5 ページ: 545-559
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0480
  • NAID: 130007847996
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of CD58 Polymorphisms and its Protein Expression with the Development and Prognosis of Autoimmune Thyroid Diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Watanabe M, Inoue N, Watanabe A, Ozaki H, Ohsaki M, Hidaka Y, Iwatani Y.
  • 雑誌名: Immunol Invest 巻: 49(1-2) 号: 1-2 ページ: 106-119
  • DOI: 10.1080/08820139.2019.1659811
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increases of CD80 and CD86 expression on peripheral blood cells and their gene polymorphisms in autoimmune thyroid disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A., Inoue, N., Watanabe, M., Yamamoto, M., Ozaki, H., Hidaka, Y., Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Immunological Investigations 巻: 49 ページ: 191-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced processivity of Dnmt1 by monoubiquitinated histone H3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Mishima, L. Brueckner, S. Takahashi, T. Kawakami, J. Otani, A. Shinohara, K. Takeshita, R. G. Garvilles, M. Watanabe, N. Sakai, H. Takeshima, C. Nachtegael, A. Nishiyama, M. Nakanishi, K. Arita, K. Nakashima, H. Hojo, I. Suetake
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 25 号: 1 ページ: 22-32
  • DOI: 10.1111/gtc.12732
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of IL6 gene methylation in peripheral blood cells with the development and prognosis of autoimmune thyroid diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirai N, Watanabe M, Inoue N, Kinoshita R, Ohtani H, Hidaka Y, Iwatani Y.
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 52(7-8) 号: 7-8 ページ: 251-255
  • DOI: 10.1080/08916934.2019.1669568
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The CODATwins Project: The Current Status and Recent Findings of COllaborative Project of Development of Anthropometrical Measures in Twins (2019)
  • 著者名/発表者名: Silventoinen K, Jelenkovic A, et al
  • 雑誌名: Twin Res Hum Genet 巻: 21 号: 6 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1017/thg.2019.35
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Update on Osaka University Twin Registry: An Overview of Multidisciplinary Research Resources and Biobank at Osaka University Center for Twin Research. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda, C., Watanabe, M., Tomizawa, R., Osaka Twin Research Group, Sakai, N.
  • 雑誌名: Twin Res Hum Genet 巻: 22 号: 6 ページ: 597-601
  • DOI: 10.1017/thg.2019.70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of IFNG gene methylation in peripheral blood cells with the development and prognosis of autoimmune thyroid diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Watanabe M, Inoue N, Hirai N, Haga E, Kinoshita R, Hidaka Y, Iwatani Y.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 123 ページ: 154770-154770
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.154770
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Heritability of the diagnostic components on sarcopenia in middle-aged and older adults in Japan: a twin study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, D., Inui, F., Honda, C., Tomizawa, R., Watanabe, M., Sakai, N., Osaka Twin Research Group
  • 学会等名: 13th International Conference on Frailty & Sarcopenia Research (ICFSR 2023), Toulouse, March 23, 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 健常一卵性双生児を対象とした HbA1c 値に影響するエピゲノム因子の解明健常一卵性双生児を対象とした HbA1c 値に影響するエピゲノム因子の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 橋本日向子、長谷川美佳 、加藤志歩 、森早穂、吉岡咲紀、上田宏達 、大阪ツインリサーチグループ、渡邉幹夫
  • 学会等名: 日本衛生学会 第93回日本衛生学会学術総会若手研究者の会 2023.3.2
  • 招待講演
• [学会発表] 一卵性双生児を対象としたIMTに関与するゲノム・エピゲノム因子の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森早穂、長谷川美佳、加藤志歩、橋本日向子、吉岡咲紀、上田宏達、大阪ツインリサーチグループ、渡邉幹夫
  • 学会等名: 日本双生児研究学会第37回学術講演会（岡山）、2023.2.4
• [学会発表] 一卵性双生児におけるLDL-C変動要因の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西原紗恵、小関正博、田中克尚、尾松卓、冠野昂太郎、岡田健志、嵯峨礼美、朝治真澄、乾洋勉、大濱透、西田誠、坂田泰史、渡邉幹夫、大阪ツインリサーチグループ
  • 学会等名: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会（久留米）、2022.7.23
• [学会発表] 一卵性双生児を対象としたメチル化率と遺伝子発現量の関連解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤志歩、長谷川美佳、上田宏達、大阪ツイン リサーチグループ、渡邉幹夫
  • 学会等名: 第15回日本エピジェネティクス研究会年会（福岡）、2022.6.9-10
• [学会発表] 教育講演２「ふたご研究に秘められた可能性」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邉幹夫
  • 学会等名: 第71回日本医学検査学会（大阪）、2022.5.21
  • 招待講演
• [学会発表] 一卵性双生児を対象とした、甲状腺機能検査に影響するエピゲノム変化の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡咲紀、長谷川美佳、加藤志歩、橋本日向子、森早穂、上田宏達、大阪ツインリサーチグループ、渡邉幹夫
  • 学会等名: 日本医療検査科学会第54回大会（神戸）、2022.10.8 （JACLaS Award II 受賞演題）
• [学会発表] 一卵性双生児を対象としたアディポネクチン濃度に影響するエピゲノム因子の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川美佳、谷口純平、増田達郎、上田宏達、大阪ツインリサーチグループ、渡邉幹夫
  • 学会等名: 日本双生児研究学会第36回学術講演会
• [学会発表] 糖尿病多遺伝子リスクスコア（PRS）は睡眠時間に影響するか (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾野光司、Evan A. Winiger、長谷川美佳、中谷香江、辻林もも、本多智佳、冨澤理恵、松本大輔、渡邉幹夫、大阪ツインリサーチグループ、乾富士男
  • 学会等名: 日本双生児研究学会第36回学術講演会
• [学会発表] Genetic and epigenetic approarches to autoimmune thyroid diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M.
  • 学会等名: International molecular thyroidlogy sympojium. The 64th Annual meeting of Japan Thyroid Association
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetic effects on natural audiovisual representations in widespread brain regions (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishida, S., Toyoda, S., Honda, C., Watanabe, M., Ollikainen, M., Vuoksimaa, E., Kaprio, J., Osaka Twin Research Group, Nishimoto, S.
  • 学会等名: The 1st CJK International Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Environmental factors related to within-pair difference of adiponectin in Japanese monozygotic twins. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, M., Taniguchi, J., Ueda H., Osaka Twin Research Group, Watanabe, M.
  • 学会等名: The 17th congress of the International Society of Twin Studies (TWINS congress 2021)
  • 国際学会
• [学会発表] ツインリサーチと未来保健医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邉幹夫、酒井規夫
  • 学会等名: 第1回未来保健医療学セミナー「未来保健医療学の創成」
  • 招待講演
• [学会発表] 一卵性双生児を対象としたアディポネクチンに影響するエピゲノム因子の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷川美佳、谷口純平、増田達郎、上田宏達、大阪ツインリサーチグループ、渡邉幹夫
  • 学会等名: 第61回日本臨床化学会年次学術集会 学生シンポジウム講演
• [学会発表] 一卵性双生児のペア間におけるDNAメチル化率差の経年変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 瀧田尚子、谷口純平、田村夏子、増田達郎、上田宏達、大阪ツインリサーチグループ、渡邉幹夫
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] 一卵性双生児ペア内のDNAメチル化レベル差の網羅的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村夏子、谷口純平、瀧田尚子、増田達郎、上田宏達、大阪ツインリサーチグループ、渡邉幹夫
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] 心電図波形成分に及ぼす遺伝及び環境因子の寄与率 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森早穂、上田宏達、大阪ツインリサーチグループ、渡邉幹夫
  • 学会等名: 日本双生児研究学会第35回学術講演会
• [学会発表] Genetics of Thyroid Autoimmunity, Plenary Lecture (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M.
  • 学会等名: The 16th International Thyroid Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ふたごを対象としたエピゲノム研究（シンポジウム「エピゲノム情報を利用した新たな疾患像の理解と医療応用に向けて」） (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉幹夫
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム、エピゲノムからみた自己免疫性甲状腺疾患の病態規定因子（基礎甲状腺学セミナー（基礎系シンポジウム）） (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田宏哉、渡邉幹夫
  • 学会等名: 第63回日本甲状腺学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic contribution to inter-individual differences in human natural audio-visual experiences (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, S., Nishida, S., Honda, C., Watanabe, M., Ollikainen, M., Vuoksimaa, E., Kaprio, J., Osaka Twin Research Group, Nishimoto, S.
  • 学会等名: 3rd Nordic Neuroscience meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Alterations In The Internal Structure of Platelets Contribute To Morphological Abnormalities Such As DegranulatedAnd Giant Platelets In MDS Patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masutani, R., Yamazaki, I., Tanada, H., Kubota, M., Watanabe, M., Okada, Y., Osaka N.
  • 学会等名: The 57th congress of the Korean Association of Medical Technologists & International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Genotype-based Epigenetic Differences within Twin Pair (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M
  • 学会等名: The 3rd Osaka University International Twin Research Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人GWASによる臨床検査値予測モデルの一卵性双生児を用いた検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷口純平、渡邉幹夫、増田達郎、岩谷良則、大阪ツインリサーチグループ、岡田随象
  • 学会等名: 日本双生児研究学会第34回学術講演会
• [学会発表] 一卵性双生児を対象とした日本人GWASによる臨床検査値予測モデルの検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷口純平、渡邉幹夫、増田達郎、岩谷良則、大阪ツインリサーチグループ、岡田随象
  • 学会等名: 第59回日本臨床化学会年次学術集会
• [図書] 疾患バイオマーカーとしてのマイクロRNAと診断応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田宏哉、渡邉幹夫
  • 総ページ数: 300
  • 出版者: シーエムシー出版