研究課題
基盤研究(S)
免疫が関与する難治性疾患である成人喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、がんなどの病態形成には免疫記憶ヘルパー細胞の関与が報告されており、治療法の開発には免疫記憶細胞の分化・維持・多様な機能獲得の分子機構の理解が必須であるが、現在のところ分子機構についてはほとんど不明のままである。本申請研究では、免疫学領域で残されている一大テーマである免疫記憶成立における細胞や分子機構に関するプリンシプルを明らかにしたい。特に「我々が発見した生体にとって有害な病原性免疫記憶T細胞が分化し生体内で長期間維持される分子機構、すなわち病原性免疫記憶成立の分子機構」をクロマチンレベルおよび生体レベルで解明する。
(1) Pathogenic Th2細胞へ分化する分子機構を明らかにする過程で、Th2細胞の中にグランザイムを発現する亜集団を同定した。Th2細胞へのIL-4刺激はUSP7を発現させ、USP7がSTAT3のリン酸化を亢進することでグランザイムを発現誘導する。そして、グランザイムは他のTh2細胞の膜表面に発現するPAR1を切断することにより、IL-5やIL-13を高産生するPathogenic Th2細胞へと分化させることがわかった。USP7やグランザイム欠損マウスではアレルギー性気道炎症反応が減弱した。さらに好酸球生副鼻腔炎患者の鼻ポリープ内においても、PAR1+またはグランザイム+Th2細胞が共局在していたことから、USP7-STAT3-グランザイム-PAR1経路が難治性アレルギー性疾患の治療標的となりうることを明らかにした(Kumagai J., PNAS, 2023)。(2) 好酸球性食道炎(EoE ; Eosinophilic esophagitis)に伴って生じる食道組織線維化にPathogenic記憶Th2細胞が関与するのか明らかに目的で、食道線維化を伴うEoEのマウスモデルとEoE患者の食道組織の解析を行なった。EoEマウスモデルの解析から、マウス食道組織内にアンフィレグリン産生を行うPathogenic記憶Th2細胞を同定し、このアンフィレグリンが食道組織線維化に関与することを明らかにした。またトランスクリプトームと組織学的解析から、EoE患者の食道内にアンフィレグリン産生Pathogenic記憶Th2細胞の存在が明らかとなった。この食道内における数は臨床症状と相関することから、アンフィレグリン産生Pathogenic記憶Th2細胞がEoEに伴う線維化の治療として新たな標的となることがわかった(Kaneko T., JACI Global, Revised)。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
A+: 研究領域の設定目的に照らして、期待以上の進展が認められる
すべて 2023 2022 2021 2020 2019 その他
すべて 国際共同研究 (10件) 雑誌論文 (79件) (うち国際共著 20件、 査読あり 54件、 オープンアクセス 53件) 学会発表 (49件) (うち国際学会 16件、 招待講演 28件) 図書 (3件) 備考 (4件) 産業財産権 (2件)
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